甲潑尼龍中有機(jī)雜質(zhì)的研究與控制.pdf

1、甲潑尼龍是糖皮質(zhì)激素類(lèi)原料藥。為了進(jìn)一步提高甲潑尼龍生產(chǎn)質(zhì)量，保障人們用藥的安全，對(duì)天津天藥藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的甲潑尼龍有機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行了研究與檢測(cè)控制工作。
　　首先，參照歐洲藥典(EP)中甲潑尼龍的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法，流動(dòng)相A由原先的乙腈:水=25:75改為乙腈:水=28:72，梯度洗脫的初始比例由原先流動(dòng)相A：乙腈(100:0)改為流動(dòng)相A：乙腈(97:3)，并對(duì)優(yōu)化的檢測(cè)方法的準(zhǔn)確度、精密度、專(zhuān)屬性、檢出限、定量限、線(xiàn)性及范圍

2、、耐用性等進(jìn)行驗(yàn)證，證明該分析方法能夠準(zhǔn)確地測(cè)定甲潑尼龍有機(jī)雜質(zhì)。
　　對(duì)連續(xù)十批甲潑尼龍進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行了加速試驗(yàn)，初步了解了本公司生產(chǎn)的甲潑尼龍中雜質(zhì)概況。確定甲潑尼龍中存在6種雜質(zhì)，是從生產(chǎn)工序中帶來(lái)的，其中含量大于0.10％的有3個(gè)。
　　利用閃式柱、半制備薄層板、半制備HPLC儀對(duì)這三種雜質(zhì)進(jìn)行分離與富集，得到雜質(zhì)純品。同時(shí)通過(guò)分析工藝中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，再通過(guò)反合成技術(shù)合成各種雜質(zhì)，通過(guò)對(duì)提取雜質(zhì)與合成

3、雜質(zhì)的IR、MS以及NMR等波譜檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，鑒定出大于0.10%的三種雜質(zhì)為甲潑尼龍-21-醛、6-甲基氫化可的松、甲潑脫酯水解物。繼而研究了這三種雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，發(fā)現(xiàn)三種雜質(zhì)是因起始原料與中間體的合成反應(yīng)不完全及副反應(yīng)帶來(lái)的。
　　之后，根據(jù)有機(jī)雜質(zhì)的分析結(jié)果在生產(chǎn)流程中對(duì)甲潑尼龍雜質(zhì)進(jìn)行定量控制，同時(shí)進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)起始物料、中間體質(zhì)量的檢驗(yàn)控制。根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)，指導(dǎo)車(chē)間進(jìn)行了工藝改進(jìn)，降低了甲潑尼龍中主要雜質(zhì)含量，提高該產(chǎn)品的