抗雌激素類乳腺癌治療藥物氟維司群及其衍生物的合成及工藝研究.pdf

1、氟維司群是由Astrazeneca公司開發(fā)的抗乳腺癌新藥。于2002年在美國首次上市，并于2004年被歐盟批準(zhǔn)上市。氟維司群是一類新型的雌激素受體阻斷劑，用于抗雌激素療法治療無效、雌激素受體呈陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療。氟維司群的上市為患有乳腺癌的絕經(jīng)后婦女帶來了新的選擇。其合成工藝國內(nèi)至今還未見報(bào)道，而國外也僅有少量的文獻(xiàn)報(bào)道。該藥主要從國外進(jìn)口，價(jià)格昂貴(11000元/250mg/支)，因此開發(fā)一條適于工業(yè)生產(chǎn)的工藝具有很大的經(jīng)濟(jì)

2、價(jià)值。 本文參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，主要從以下三個(gè)方面對氟維司群的合成工藝分別加以優(yōu)化： (1)以諾龍為起始原料，采用三種乙?；噭┖铣梢阴ＶZ龍。通過對比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以乙酐和乙酰氯作為酰化試劑的方法存在試劑較貴、后處理麻煩、對無水操作要求高等缺點(diǎn)。而以醋酸異丙烯酯為酰化試劑時(shí)，使用價(jià)格便宜的醋酸異丙酯作為反應(yīng)溶劑，而且產(chǎn)品自然析晶，不需要重結(jié)晶，后處理簡單，因此我們最終將第三種方法作為我們的實(shí)驗(yàn)方案。在二烯酮的合成過程中通過平

3、行對比實(shí)驗(yàn)，總結(jié)出影響反應(yīng)成敗以及收率高低的主要因素，包括反應(yīng)溶劑DMF用量和反應(yīng)時(shí)間，最終以92.5％的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物二烯酮。 (2)4，4，5，5，5－五氟戊醇的磺酰化反應(yīng)中，分別選用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作為磺酰化試劑，通過對比實(shí)驗(yàn)最終確定使用苯磺酰氯，該方法存在操作簡單、收率較高等優(yōu)點(diǎn)。壬二醇經(jīng)溴代后與硫脲反應(yīng)，生成9－硫脲鹽－1－壬醇，不經(jīng)處理直接與4，4，5，5，5－五氟戊醇苯磺酸酯反應(yīng)，然后經(jīng)工業(yè)常用的減壓蒸餾裝置

4、對產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到化合物9－(4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊硫基)－1－壬醇。該化合物與三苯基二溴化磷反應(yīng)，采用便宜易得的正己烷作為萃取溶劑，該方法未見報(bào)道，最終以與文獻(xiàn)相似的收率得到9－溴壬基－4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊基硫醚。最終以59.9％的收率(以五氟戊醇計(jì)算)得到長鏈烷烴化合物12。 (3)二烯酮與9－溴壬基－4’，4’，5’，5’，5’－五氟戊基硫醚的格氏試劑發(fā)生邁克爾加成，產(chǎn)物通過柱層析的方法進(jìn)行

5、分離純化。然后該化合物依次經(jīng)過A環(huán)芳構(gòu)化、17位乙酰基水解和硫醚選擇性氧化為亞砜的反應(yīng)最終得到目標(biāo)化合物氟維司群粗品。以二烯酮計(jì)算，產(chǎn)品總收率為24.5％。 中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁氫譜的確證：終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外、質(zhì)譜、核磁氫譜、核磁碳譜共同確證。另外，我們考察了氟維司群的穩(wěn)定性，其純度采用HPLC的相對峰面積來表示，結(jié)果顯示產(chǎn)品的純度>97％。 本文還重點(diǎn)討論了各中間體及產(chǎn)物的純化方法，通過大量的實(shí)驗(yàn)分析發(fā)現(xiàn)化合物的后處理