氟維司群及其中間體的合成工藝及氟維司群磷酸酯前藥的合成.pdf

1、氟維司群是由Astrazeneca公司開發(fā)的抗乳腺癌新藥。于2002年在美國(guó)首次上市，并于2004年被歐盟批準(zhǔn)上市。氟維司群是一類新型的雌激素受體阻斷劑，用于抗雌激素療法治療無效、雌激素受體呈陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的治療。為了進(jìn)一步完善和優(yōu)化氟維司群的合成工藝，我們也對(duì)其中間體(7A,17B)-7-(9-溴壬基)雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇的合成工藝進(jìn)行了研究。
　　本文參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，主要從以下三個(gè)方面對(duì)氟

2、維司群和其中間體的合成工藝分別加以優(yōu)化：
　　（1）以諾龍為起始原料，采用三種乙?；噭┖铣梢阴ＶZ龍。通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以乙酐和乙酰氯作為酰化試劑的方法存在試劑較貴、后處理麻煩、對(duì)無水操作要求高等缺點(diǎn)。而以醋酸異丙烯酯為?；噭r(shí)，使用價(jià)格便宜的醋酸異丙酯作為反應(yīng)溶劑，而且產(chǎn)品自然析晶，不需要重結(jié)晶，后處理簡(jiǎn)單，因此我們最終將第三種方法作為我們的實(shí)驗(yàn)方案。在二烯酮的合成過程中通過平行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，總結(jié)出影響反應(yīng)成敗以及收率高低的主要因

3、素，包括反應(yīng)溶劑DMF用量和反應(yīng)時(shí)間，最終以92.5％的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物二烯酮。
　?。?）4,4,5,5,5-五氟戊醇的磺酰化反應(yīng)中，分別選用苯磺酰氯和甲苯磺酰氯作為磺酰化試劑，通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)最終確定使用苯磺酰氯，該方法存在操作簡(jiǎn)單、收率較高等優(yōu)點(diǎn)。壬二醇經(jīng)溴代后與硫脲反應(yīng)，生成9-硫脲鹽-1-壬醇，不經(jīng)處理直接與4,4,5,5,5-五氟戊醇苯磺酸酯反應(yīng)，然后經(jīng)工業(yè)常用的減壓蒸餾裝置對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到化合物9-(4‘,4‘,5‘

4、,5‘,5‘-五氟戊硫基)-1-壬醇。該化合物與三苯基二溴化磷反應(yīng)，采用便宜易得的正己烷作為萃取溶劑，該方法未見報(bào)道，最終以與文獻(xiàn)相似的收率得到9-溴壬基-4‘,4‘,5‘,5‘,5‘-五氟戊基硫醚。最終以59.9%的收率（以五氟戊醇計(jì)算）得到長(zhǎng)鏈烷烴化合物12。
　?。?）二烯酮與格氏試劑發(fā)生邁克爾加成，我們研究發(fā)現(xiàn)格式試劑的加入方式和反應(yīng)溫度很大程度上影響著格式加成反應(yīng)的收率。我們找到其最佳反應(yīng)條件以90%的收率得到了格式加成