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文檔簡介
1、酮醇酸還原異構(gòu)酶(KARI)是植物和微生物體內(nèi)支鏈氨基酸--纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸生物合成的關(guān)鍵酶之一,同乙酰乳酸合成酶(ALS)一樣可以作為設(shè)計除草劑的靶標(biāo)酶,通過抑制酶的活性可以中斷支鏈氨基酸的合成而使植物死亡,達(dá)到除草目的。
本課題組曾經(jīng)利用計算機輔助藥物分子設(shè)計方法--基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(SBDD),從生物大分子KARI復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)出發(fā),利用分子對接DOCK4.0程序進行MDL/ACD3D三維數(shù)據(jù)庫搜尋,獲得
2、了多個打分較高且結(jié)構(gòu)新穎化合物,進而對其中一個雙脒類KARI酶抑制劑進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,設(shè)計合成了一系列具有較好除草活性且有一定水稻KARI酶抑制活性的芐氧/烷氧基取代的苯甲脒類化合物。本文進一步在這些研究基礎(chǔ)上,利用生物電子等排、類似合成及活性片段拼接等分子設(shè)計原理,設(shè)計合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的N-芐氧/烷氧苯基-嘧啶/噻唑啉胺類化合物。
此外,根據(jù)KARI酶催化的反應(yīng)中間體及其抑制劑IpOHA的結(jié)構(gòu),利用類似合成和活性片段拼接
3、原理,設(shè)計合成了兩個系列潛在KARI酶抑制劑。
最后,我們比較了幾類已知的KARI酶抑制劑:Hoe704,IpOHA,CPD以及1,2,3-噻二唑類化合物的結(jié)構(gòu),并計算了它們的理論疏水常數(shù)(ClogP,logP)。從已知的1,2,3-噻二唑類化合物的結(jié)構(gòu)出發(fā),按照生物電子等排及活性拼接原理設(shè)計合成了一系列疏水性更好的新型吡唑類衍生物。
本論文設(shè)計合成了四個系列共60個新型化合物,其結(jié)構(gòu)經(jīng)過1HNMR、IR、M
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