Mst1和Mst2基因在小鼠胚胎和調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育中的功能和機(jī)制.pdf

1、Mst1和Mst2(Mst1/2)是哺乳動(dòng)物中兩個(gè)進(jìn)化上保守的、編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的同源基因。先前在低等生物及細(xì)胞水平的研究證明Mst1/2參與了很多信號(hào)通路的傳導(dǎo)和整合，調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡。Mst1和Mst2基因敲除小鼠模型的研究揭示了Mst1/2在抑制哺乳動(dòng)物腫瘤發(fā)生發(fā)展中的冗余作用以及Mst1基因在T細(xì)胞的遷移、歸巢中的功能和機(jī)制。但是它們是否還發(fā)揮著其它重要的生理功能仍然所知有限。
　　本文利用Mst1與Mst2基

2、因敲除小鼠模型，研究了它們?cè)谛∈笈咛グl(fā)育、免疫耐受和調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育中的功能和機(jī)制。先天性出生缺陷嚴(yán)重威脅著人類健康與人口質(zhì)量。對(duì)胚胎發(fā)育的研究將有助于了解先天出生缺陷的分子機(jī)理。我們的研究發(fā)現(xiàn)Mst1/2基因雙敲除(DKO)小鼠胚胎死于E9.5-10.5，并呈現(xiàn)神經(jīng)管閉合和心血管發(fā)育缺陷。這些結(jié)果暗示Mst1/2基因可能在胚胎的神經(jīng)、心血管以及組織器官的發(fā)育中有重要作用。但是，我們的Mst1/2神經(jīng)細(xì)胞特異性敲除小鼠可以存活到成年，神經(jīng)

3、板發(fā)育正常。而且E10.5時(shí)，Mst1/2內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除小鼠的胚胎心血管發(fā)育正常。我們進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Mst1/2 DKO小鼠胎盤滋養(yǎng)巨細(xì)胞層顯著增厚，滋養(yǎng)巨細(xì)胞數(shù)量增多。同時(shí)海綿滋養(yǎng)層明顯變薄，迷路層幾乎未發(fā)育。機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)Mst1/2 DKO小鼠滋養(yǎng)細(xì)胞中Mash2表達(dá)量顯著下降。因此我們認(rèn)為胎盤的嚴(yán)重發(fā)育異常是Mst1/2 DKO小鼠胚胎致死的主要原因。這些研究不但豐富了人們對(duì)Mst1/2在胚胎發(fā)育中功能的認(rèn)識(shí)，而且可能會(huì)為人類

4、胎盤相關(guān)疾病的診治提供新的線索。調(diào)節(jié)T細(xì)胞是一類重要的免疫細(xì)胞。它具有免疫抑制功能，在自身免疫等方面發(fā)揮著重要作用。目前人們對(duì)調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育的信號(hào)調(diào)節(jié)通路了解得仍不夠完善。我們發(fā)現(xiàn)Mst1-/-小鼠易患自身免疫病。骨髓移植實(shí)驗(yàn)證明顯性免疫耐受的缺失可能是Mst1-/-小鼠易患自身免疫病的主要原因。我們還發(fā)現(xiàn)Mst1-/-小鼠調(diào)節(jié)T細(xì)胞發(fā)育和功能異常。機(jī)理研究表明Mst1可以通過直接磷酸化Foxo1和Foxo3a，以及拮抗Akt的活性兩方