雷公藤甲素作用于tRXR靶點的抗癌機制.pdf

1、雷公藤甲素，是傳統(tǒng)中藥雷公藤有效成分，在中國已被廣泛應用于臨床治療炎癥和癌癥，其細胞毒性的機理還不清楚。RXR作為核受體超家族的重要成員，在細胞生長和凋亡調(diào)控中具有重要作用，是一個有效的抗癌靶點。在這里我們報道雷公藤甲素能通過觸發(fā)RXR的非基因功能來發(fā)揮凋亡作用的。在癌癥中，由RXRα切割形成的tRXR能在幾種腫瘤和癌細胞中高度表達，并且能增強生長信號通路。我們發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能在各種癌癥細胞中發(fā)揮凋亡作用，這與細胞內(nèi)tRXR表達量的減少

2、有關。雷公藤甲素能對表達tRXR的細胞包括7703肝癌細胞，MCF-7乳腺癌細胞和Hela宮頸癌細胞產(chǎn)生凋亡作用，而在不表達tRXR的SW480細胞和293T細胞在同樣的處理下則產(chǎn)生的凋亡作用很弱。當轉(zhuǎn)染RXRα/△80，RXR N端缺失80個氨基酸，和內(nèi)源tRXR有相同分子量的突變體能提高雷公藤甲素在SW480，293T細胞以及MCF-7細胞中的凋亡作用。相反，雷公藤甲素的凋亡作用能被tRXR的干擾所抑制。在我們的努力下，我們揭示了雷

3、公藤甲素抗癌的分子機制，我們發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素能強烈抑制tRXR與p85的相互作用，從而抑制AKT的活性。雷公藤甲素能通過蛋白酶體介導的降解途徑降解tRXR。然而，我們發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素不能和RXR配體結(jié)合域(LBD)結(jié)合。雷公藤甲素對腫瘤細胞的生長抑制和tRXR激活AKT活性的拮抗作用是依賴于p38的活化的。雷公藤甲素誘導的AKT磷酸化與p38的磷酸化密切相關。我們的研究結(jié)果表明，雷公藤甲素能通過p38介導的依賴tRXR的AKT信號通路發(fā)揮凋