復(fù)方牛胎肝提取物干預(yù)2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的臨床觀察及肝臟脂肪含量的相關(guān)因素探討.pdf

1、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性的肝臟疾病，在病理上包括單純性脂肪肝及其演變而來的脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化等類型。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD是由代謝異常引起的一種慢性肝病，其與肥胖、脂代謝紊亂、高血壓和糖代謝異常等多種代謝紊亂密切相關(guān)。
　　 NAFLD的患病率逐年上升，目前已成為歐美國家慢性肝病最常見的一種。在我國NAFLD的患病率也呈快速增長趨勢，上海和廣東兩地脂肪肝的患病率分別為17％、15％，N

2、AFLD已成為健康體檢人群肝酶學(xué)異常的常見原因。NAFLD雖為常見病，但以往對它的危害認(rèn)識不足而疏于治療。近年來隨著對NAFLD研究的不斷進(jìn)展，人們認(rèn)識到它的危害除了進(jìn)展到脂肪性肝炎、肝硬化而致的肝功能損害甚至肝衰竭，還增加心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而2型糖尿病(T2DM)合并NAFLD的患者血糖更難控制，心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，加強(qiáng)對T2DM伴NAFLD患者的NAFLD診斷及治療非常重要。
　　 NAFLD診斷及定量的金

3、標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)診斷，但由于肝活體組織檢查屬于有創(chuàng)檢查，多數(shù)患者難以接受。而在影像學(xué)方面，常用的脂肪肝檢查手段包括：B超診斷、CT診斷及質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)。肝臟B超檢查以其無創(chuàng)傷性、無放射損傷、價(jià)格低廉及省時(shí)等優(yōu)點(diǎn)成為初篩脂肪肝的首選檢查方法，廣泛用于脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查，以及監(jiān)測脂肪肝的發(fā)展過程，用于指導(dǎo)治療，但其只能作出定性診斷。CT檢查由于變異大，價(jià)格昂貴，增加患者暴露于放射線的風(fēng)險(xiǎn)，而且只能對脂肪肝做出半定量的診斷，

4、在臨床上應(yīng)用并不多。質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)是一種無創(chuàng)的肝臟脂肪定量檢查的方法，它是目前為止，臨床上唯一一種實(shí)時(shí)、在體、無損傷、準(zhǔn)確的定量檢測肝臟脂肪含量的技術(shù)手段。研究表明，利用1H-MRS方法測定肝臟脂肪含量，與組織學(xué)檢查結(jié)果有很好的相關(guān)性。目前國外發(fā)表的關(guān)于NAFLD的大部分臨床與基礎(chǔ)研究均采用1H-MRS作為測定肝臟脂肪含量的手段，而國內(nèi)開展1H-MRS的并不多。
　　 NAFLD的治療主要包括：防治原發(fā)病或相關(guān)危

5、險(xiǎn)因素，有指導(dǎo)的飲食及運(yùn)動(dòng)療法，應(yīng)用調(diào)脂藥、胰島素增敏劑、細(xì)胞保護(hù)劑、抗氧化劑等藥物治療，肝移植等。
　　 但目前NAFLD仍缺乏特效異的治療藥物。NAFLD治療仍以去除病因、糾正代謝紊亂、積極治療原發(fā)病為主。
　　 復(fù)方牛胎肝提取物片(商品名為安琺特)是一種源自天然的經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的治療脂肪肝的藥物。其主要成分是牛胎肝提取物、維生素B12和肌醇。牛胎肝提取物內(nèi)含有胰島素樣生長因子1(IGF1)、成纖維細(xì)胞生長因子(FG

6、F)等多種細(xì)胞因子。它可以通過IGF1、FGF等細(xì)胞因子及肌醇的作用，誘導(dǎo)肝細(xì)胞及線粒體膜的聚糖蛋白受體，提高ATP合成酶的活性，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖的攝取和利用，增加能量合成；促進(jìn)脂肪積聚，促進(jìn)脂肪酸β一氧化，加速脂肪分解，從而起到改善脂肪肝的作用。
　　 復(fù)方牛胎肝提取物片在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用中顯示能安全有效地治療脂肪肝，但相關(guān)的報(bào)道不多，而其應(yīng)用于T2DM伴NAFLD患者的臨床研究就更少。本研究擬分兩部分來探討：1.探討復(fù)方牛

7、胎肝提取物片對T2DM伴NAFLD的療效及安全性，觀察復(fù)方牛胎肝提取物片干預(yù)12周后肝功能(ALT、AST)、血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA)、血糖(HbA1c、FPG、PPG)、內(nèi)臟脂肪素(visfatin)、胰島素抵抗性、胰島β細(xì)胞功能及肝臟影像學(xué)的變化。2.探討肝臟脂肪含量與糖脂代謝、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的關(guān)系。
　　 第一部分復(fù)方牛胎肝提取物干預(yù)2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病的臨床觀察
　　

8、 研究目的: 探討復(fù)方牛胎肝提取物對T2DM伴NAFLD患者脂肪肝的療效及安全性。
　　 研究方法:
　　 1.研究對象
　　 1.1入選標(biāo)準(zhǔn)
　　 ①符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；
　　 ②近1個(gè)月降糖治療方案無改變;
　　 ③B超診斷脂肪肝。
　　 1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(如病人符合以下任何一條標(biāo)準(zhǔn)，將被排除在試驗(yàn)之外)
　　 ①有飲酒史，飲酒折含乙醇量男性每周≥140g，女性每周≥7

9、0g；
　　 ②有病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?br>　　 ③近1個(gè)月使用了減肥藥、抗氧化劑及護(hù)肝藥等；
　　 ④肝腎功能不全者；
　　 ⑤冠心病、急慢性心功能不全；
　　 ⑥孕婦及哺乳期女性；
　　 ⑦急性感染性疾病及手術(shù)或其他應(yīng)激情況。
　　 2.觀察指標(biāo)
　　 2.1人體參數(shù)測量
　　 體重指數(shù)、腰圍、腰臀比、體脂肪率

10、
　　 2.2生化指標(biāo)
　　 ①肝功能(ALT、AST)
　　 ②血脂(TG、TC、HDL-C、LDL-C、FFA)
　　 ③血糖(HbA1c、FPG、PPG)
　　 2.3口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)——胰島素抵抗性及胰島β細(xì)胞功能評估
　　 口服82.5克含一分子水葡萄糖，分別抽取0、30、60、90、120分鐘血測定血糖和胰島素。
　　 2.3.1胰島素抵抗

11、性
　　 ①基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素抵抗采用穩(wěn)態(tài)模型法評估(HOMA-IR)
　　 ②肝臟胰島素敏感性指數(shù)(HIR)
　　 ③糖負(fù)荷后胰島素敏感性采用Matsuda指數(shù)來評估(M-SI)
　　 2.3.2胰島β細(xì)胞功能
　　 ①基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌采用穩(wěn)態(tài)模型法評估(HOMA-βF)
　　 ②早期時(shí)相胰島素分泌(EISI)
　　 ③晚期時(shí)相胰島素分泌(LISI)
　　 2.4炎癥指標(biāo)<

12、br>　　 visfatin(采用ELISA方法)
　　 2.5影像學(xué)檢查
　　 (1)肝臟B超檢查
　　 (2)磁共振波譜分析(1H-MRS)：測肝臟脂肪含量。
　　 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料通過自然對數(shù)(Ln)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；正態(tài)分布資料同組前后比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；行雙側(cè)檢驗(yàn)，P值顯著性

13、水平均為0.05；軟件采用SPSS13.0。
　　 結(jié)論:
　　 1.復(fù)方牛胎肝提取物對血糖控制穩(wěn)定的T2DM伴NAFLD患者脂肪肝治療無明顯療效。
　　 2.口服復(fù)方牛胎肝提取物(80mg每天3次12周)安全性、耐受性良好。
　　 第二部分肝臟脂肪含量的相關(guān)因素探討
　　 研究目的: 探討肝臟脂肪含量與代謝指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。
　　 研究方法:
　　 1.研究對象
　　 選擇

14、第一部分中進(jìn)行1H-MRS檢測的治療組11例，對照組5例T2DM伴NAFLD患者治療前后共32人次作為研究對象。
　　 2.觀察指標(biāo)：同第一部分。
　　 3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
　　 正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料通過自然對數(shù)(Ln)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;非正態(tài)分布資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行分析。以肝臟脂肪含量為因變量，其他指標(biāo)為自變量，采用Pearson相關(guān)分析示得相關(guān)系數(shù)。行雙側(cè)檢