溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性卒中靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平的影響及與預后的關系.pdf

1、腦卒中是我國的常見病、多發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計每年我國新增患者300萬左右，每年的死亡人數(shù)近200萬人，已成為居民死亡和成人致殘的首要原因。其中80％左右為缺血性卒中。缺血性腦卒中主要的發(fā)病機制為動脈急性閉塞引發(fā)腦組織急性缺血、缺氧導致局灶性腦組織缺血性壞死或軟化，從而引起神經功能缺損與殘疾。重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue-type plasminogenactivatorrt-PA)通過與纖維蛋白結合后激活纖溶酶

2、原，使之轉變?yōu)槔w溶酶溶解血栓，從而迅速實現(xiàn)閉塞的動脈再通和有效的腦血流重建，挽救缺血壞死的組織?；诖罅康难C醫(yī)學證據(jù)，歐洲腦卒中組織頒布的《缺血性腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作診治指南》、美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)學會(American HeartAssociation/American Stroke AssociationAHA/ASA)《急性缺血性卒中早期管理指南》及《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中均明確推薦:在時間窗內使用rt

3、-PA靜脈溶栓是治療急性缺血性腦卒中首選方法。但rt-PA靜脈溶栓容易并發(fā)顱內出血，腦水腫等嚴重并發(fā)癥，是靜脈溶栓患者早期病情惡化的主要原因，因此臨床應用受到較大的限制。
　　基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinases9 MMP-9）屬于鋅離子依賴性的內源性蛋白酶家族，具有降解細胞外基質的作用。急性缺血性腦卒中發(fā)生后，閉塞血管及缺血組織通過一系列炎性級聯(lián)反應可激活MMP-9的表達和活化，而活化的MMP-

4、9通過降解Ⅳ型膠原、層粘蛋白及纖維連接蛋白等構成血腦屏障的主要物質成分，破壞了血腦屏障的完整性，導致出血及水腫發(fā)生，可進一步加重腦組織的損害。臨床試驗發(fā)現(xiàn)靜脈給予rt-PA后可進一步增加人體血漿中MMP-9的表達，加重血腦屏障的破壞。因此，采用合理的手段降低血中MMP-9水平可能會減少急性缺血性腦卒中患者血腦屏障的破壞，減少出血率，減輕水腫程度，并改善臨床預后。
　　他汀類藥物可通過抑制3-羥-3-甲基輔酶A還原酶而起到調脂作用。

5、除此以外，近年來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還具有保護血管內皮功能、抗炎、抗氧化等多重非降脂神經保護作用，成為抗動脈硬化里程碑式的治療手段，被廣泛地應用于缺血性卒中的一級及二級預防。但他汀類藥物在急性期rt-PA靜脈溶栓治療中的應用臨床少有文獻報道，且對其療效評價不一致。
　　近年來，一些臨床試驗已證實他汀類藥物可抑制缺血性腦卒中患者急性期MMP-9的表達及激活，由此推測，他汀類藥物有可能抑制急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者的MMP-9的活性，

6、從而可能減少靜脈溶栓后血腦屏障的破壞，降低出血及水腫的發(fā)生率，改善溶栓患者的預后。既往一項動物試驗發(fā)現(xiàn)，對于大鼠缺血性腦卒中模型，阿托伐他汀預處理可有效降低靜脈溶栓后血中MMP-9的水平，保護血腦屏障的完整性，并增加靜脈溶栓的效果。但至目前為止，尚鮮有臨床試驗報道溶栓前他汀類藥物對rt-PA靜脈溶栓急性缺血性患者血漿中MMP-9水平的影響以及與出血轉歸及預后的相關性。
　　本研究采用前瞻性隊列研究的方法，連續(xù)納入2011年1月至2

7、012年9月南京市第一醫(yī)院神經內科首發(fā)缺血性卒中并接受靜脈溶栓的患者，依據(jù)治療前有無他汀類治療分為他汀治療組與對照組。第一部分工作，比較兩組患者7天與90天mRS評分及癥狀性顱內出血發(fā)生率，觀察溶栓前他汀類藥物對缺血性腦卒中rt-PA靜脈溶栓患者預后影響。第二部分工作，采用ELISA法測量兩組溶栓前及溶栓后6h、12h、24h及3天患者血漿MMP-9水平，通過比較兩組患者靜脈溶栓前后MMP-9水平變化，探討溶栓前他汀治療對急性缺血性卒中

8、靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平及預后的影響。
　　第一部分溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預后的影響
　　目的:研究溶栓前他汀類藥物對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者預后的影響。
　　方法:采用前瞻性隊列研究方法連續(xù)納入首發(fā)缺血性卒中并行靜脈溶栓的患者，依據(jù)溶栓前是否接受他汀類藥物治療分為他汀治療組與對照組，采用改良Rankin（modified Rankin scale mRS評分）評價患者臨床預后，m

9、RS評分0-2分認為預后良好。比較兩組患者7天與90天預后良好率及癥狀性顱內出血發(fā)生率。
　　結果:共納入193例患者，其中他汀治療組47例，對照組146例，他汀治療組與對照組在溶栓后第7天、90天mRS評分（0-2分）比率(48.9％ vs.44.5％)及發(fā)生癥狀性顱內出血發(fā)生率(4.3％vs.4.1％)無統(tǒng)計學差異。Mann-Whitney U檢驗提示兩組間7d(P=0.428)與90d(P=0.419) mRS評分分布無統(tǒng)計

10、學差異
　　結論:溶栓前他汀類藥物治療有增加靜脈溶栓治療療效的傾向，但與對照組的預后未發(fā)現(xiàn)顯著性差異。期待設計合理的大樣本臨床研究進一步觀察溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性卒中rt-PA靜脈溶栓患者預后的影響。
　　第二部分溶栓前他汀類藥物對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平的影響
　　目的:探索溶栓前他汀類藥物治療對急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者血漿MMP-9水平的影響。
　　方法:采用前瞻性隊列研究

11、的方法連續(xù)納入首發(fā)缺血性卒中并行靜脈溶栓的患者共193例，其中治療前應用他汀者47例列為他汀治療組，其余146病例為對照組。采用ELISA法測量溶栓前及溶栓后6h、12h、24h及3天患者血漿MMP-9水平，觀察所有患者靜脈溶栓后MMP-9水平變化與靜脈溶栓后顱內出血轉歸及神經功能預后的相關性。
　　結果:兩組患者的MMP-9水平均于靜脈rt-PA溶栓后上升，24h后達到最高值。觀察組與對照組的溶栓前及溶栓后6h血漿MMP-9及無

12、統(tǒng)計學差異(68.7±20.8 ng/ml vs.76.6±25.4 ng/ml,P=0.055;121.9±29.4 vs.135.4±35.5,P＞0.05)，但在12h(131.0±40.6 vs.191.2±40.0,P＜0.001),24h(157.4±28.9 vs.214.6±49.5，P＜0.001)及3d（86.1±29.0 vs.110.5±29.7，P＜0.001）的MMP-9水平均他汀治療組低于非他汀治療對照組。

13、
　　結論:溶栓前他汀類藥物治療可顯著抑制急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后的MMP-9水平上升。
　　綜上所述，本研究的主要創(chuàng)新之處在于:
　　1.動態(tài)觀察rt-PA靜脈溶栓治療對急性缺血性腦卒患者血漿MMP-9水平的影響
　　通過動態(tài)觀察急性缺血性腦卒中患者rt-PA靜脈溶栓前后血漿中MMP-9水平變化，以及與溶栓后出血轉歸率及預后的相關性，以驗證MMP-9水平可能是靜脈溶栓后出血的關鍵因素之一，降低MMP-9水平