Foxg1與Reelin信號(hào)通路共同作用調(diào)控齒狀回發(fā)育.pdf

1、Foxgl是一個(gè)端腦特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，其在端腦有著持續(xù)而特異的表達(dá)，并被證實(shí)與神經(jīng)疾病Rett Syndrome之間存在密切的聯(lián)系。海馬齒狀回是端腦中神經(jīng)發(fā)生的重要區(qū)域，F(xiàn)oxgl在齒狀回發(fā)育早期直至成年都有著很強(qiáng)的表達(dá)，提示其在齒狀回發(fā)育過(guò)程中扮演著重要角色。然而，F(xiàn)oxgl傳統(tǒng)敲除小鼠胚胎致死，而海馬神經(jīng)發(fā)生的高峰期則在生后早期，因而Foxgl在生后齒狀回發(fā)育過(guò)程中所扮演的角色不得而知。我們通過(guò)條件性Foxgl敲除小鼠系與Fri

2、zzled9啟動(dòng)子介導(dǎo)的可誘導(dǎo)cre小鼠系交配，于不同發(fā)育階段對(duì)Foxgl在海馬及齒狀回區(qū)域進(jìn)行敲除，發(fā)現(xiàn)其對(duì)齒狀回在生后的發(fā)育至關(guān)重要，并可能與Reelin--另一個(gè)與生后齒狀回發(fā)育密切相關(guān)的分子存在相互作用。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，我們利用Foxgl條件性敲除工具鼠，reeler小鼠以及Foxgl與Reelin雙敲除小鼠，通過(guò)在體形態(tài)學(xué)觀察，體外細(xì)胞培養(yǎng)以及分子生物學(xué)手段，以期揭示兩個(gè)分子間可能的相互作用及其調(diào)控海馬齒狀回發(fā)育的機(jī)制。

3、r>　　我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxgl在生后齒狀回缺失導(dǎo)致次級(jí)放射狀膠質(zhì)支架發(fā)育異常，齒狀回顆粒細(xì)胞遷移紊亂以及前體細(xì)胞增殖能力下降，而這些表型可與reeler小鼠齒狀回中的表型相對(duì)應(yīng)。同時(shí)，F(xiàn)oxgl在生前的海馬原基中缺失后并未嚴(yán)重影響原始顆粒細(xì)胞向齒狀回原基的遷移定位，但卻嚴(yán)重影響了隨后齒狀回前體細(xì)胞的重新定位以及其后的次級(jí)放射狀膠質(zhì)支架發(fā)育及顆粒細(xì)胞遷移，充分體現(xiàn)了Foxgl在生后齒狀回發(fā)育過(guò)程中所起到的關(guān)鍵作用。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxgl很可能

4、作為Reelin基因的下游發(fā)揮作用，F(xiàn)oxgl與Reelin在齒狀回存在共定位，且Foxgl在reeler小鼠海馬及齒狀回中表達(dá)下調(diào)，體外成神經(jīng)球?qū)嶒?yàn)亦證實(shí)Foxgl在reeler前體細(xì)胞中過(guò)表達(dá)可以挽救其增殖能力下降的缺陷。同時(shí)，F(xiàn)oxgl缺失的齒狀回中Reelin轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，Reelin陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目增多，提示Foxgl對(duì)于Reelin可能存在負(fù)反饋調(diào)控。最后，我們觀察到，F(xiàn)oxgl與Reelin共同表達(dá)水平減半可部分挽救Foxgl