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1、目的:本研究通過建立大鼠在體心肌缺血再灌注損傷的模型,并給予不同濃度白藜蘆醇干預(yù),探討白藜蘆醇是否可以發(fā)揮保護(hù)心肌缺血再灌注損傷的作用;NALP3炎癥小體通路是否參與了缺血再灌注損傷;白藜蘆醇是否通過抑制NALP3炎癥小體通路,而保護(hù)心肌缺血再灌注損傷。
方法:清潔級(jí)雄性SD大鼠50只,隨機(jī)分為5組(n=10):假手術(shù)組(Sham組,二甲亞砜-生理鹽水2ml/kg)、缺血再灌注組(IR組,二甲亞砜-生理鹽水2ml/kg)、低劑
2、量白藜蘆醇預(yù)處理+缺血再灌注組(L-Res組,二甲亞砜-白藜蘆醇2.5mg/kg)、中劑量白藜蘆醇預(yù)處理+缺血再灌注組(M-Res組,二甲亞砜-白藜蘆醇5mg/kg)、高劑量白藜蘆醇預(yù)處理+缺血再灌注組(H-Res組,二甲亞砜-白藜蘆醇10mg/kg),建立心肌缺血再灌注模型,所有組別均于手術(shù)結(jié)扎前15min經(jīng)右頸靜脈注射藥物或生理鹽水,術(shù)后2h處死動(dòng)物。電鏡和光鏡觀察心肌超微結(jié)構(gòu)及組織形態(tài)改變;Evans blue和TTC雙染法估算心
3、肌梗死面積;全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)CK-MB和TnT濃度;Real-time PCR檢測(cè)心肌 NALP3、Caspase1、IL-18、IL-1β mRNA表達(dá)水平;Western blot檢測(cè)NALP3、Caspase1、NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平;酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定外周血 IL-18和IL-1β的含量。
結(jié)果:(1)病理形態(tài)學(xué)結(jié)果顯示Sham組心肌超微結(jié)構(gòu)及組織形態(tài)正常;IR組心肌結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重,白藜蘆醇
4、預(yù)處理后,其病理形態(tài)學(xué)變化呈劑量依賴性的得到顯著改善。(2)白藜蘆醇預(yù)處理的各組中,與缺血再灌注組(43.2±1.5%)比較,H-Res組心肌梗死面積明顯減少(25.5±1.2%,P<0.05);M-Res組心肌梗死面積也減少(30.4±1.9%,P<0.05),差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;L-Res組心肌梗死面積(39.4±1.4%)變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)缺血再灌注組與Sham組比較,血清TnT(4.65±0.43 VS0.03±0.01
5、,P<0.05)及CK-MB(1715±112.5 VS780±115.4,P<0.05)水平均顯著上升;不同濃度白藜蘆醇預(yù)處理后,血清TnT及CK-MB水平成劑量依賴性的降低,M-Res組與缺血再灌注組相比 TnT(2.65±0.53 vs 4.65±0.43ug/l,P<0.05)和CK-MB(1284±121.8 vs 1715±112.5u/l,P<0.05)就顯著下降;而H-Res組則下降更明顯。(4)與Sham組相比,缺血再
6、灌注后心肌組織中NALP3、Caspase1、IL-1β和IL18 mRNA的表達(dá)顯著增加(分別為Sham的12.7倍,15.9倍,5.7倍和9.9倍),而用白藜蘆醇干預(yù)后他們的表達(dá)都得到不同程度的抑制。(5)NALP3、Caspase1、NF-κB p65的蛋白表達(dá)水平在心肌缺血再灌注后都顯著升高,與Sham組比較,P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;白藜蘆醇可以劑量依賴性的降低他們蛋白的表達(dá)水平,而且通過相關(guān)性分析,NALP3與Caspa
7、se1、NF-κB p65蛋白變化水平呈顯著正相關(guān),R2分別為0.9424,0.9843,P值均<0.05。(6)缺血再灌注損傷造模后,外周血中的IL1β和IL18水平較Sham組顯著上升(P<0.05),用白藜蘆醇干預(yù)后,IL1β和IL18的分泌水平隨白藜蘆醇濃度升高逐漸降低,當(dāng)濃度為10mg/kg,與IR組比較IL1β(289.61±45.32 vs 580.54±54.28,P<0.05)和IL18(325.72±41.38 vs
8、 610.34±45.94)分泌水平顯著下降。
結(jié)論:(1)白藜蘆醇呈劑量依賴性的抑制了心肌缺血再灌注損傷;(2)心肌缺血再灌注后,大鼠心肌組織NALP3及caspase1的基因及蛋白表達(dá)顯著上升,高表達(dá)的NALP3及caspase1可能參與了MI/RI的病理生理過程;(3)NALP3炎癥小體在大鼠心肌缺血再灌注損傷過程中被激活,并分泌IL-1β和IL-18炎性因子介導(dǎo)級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng);(4)NALP3炎癥體在心肌組織中的激活,還
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