晚期NSCLC患者XPG、MDR1基因單核苷酸多態(tài)性與鉑類藥物短期化療療效的關(guān)系.pdf

1、肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈上升趨勢，世界范圍內(nèi)每年新增患者人數(shù)為120萬。臨床上80％以上為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中超過半數(shù)以上的肺癌在就診時已屬晚期，失去了手術(shù)的機(jī)會，治療的主要手段就是以化療為主的綜合治療。迄今NSCLC的化療方案仍以含鉑方案為主。不同的患者對化療藥物往往表現(xiàn)出不同程度的耐藥性，是導(dǎo)致肺癌化療失敗的重要原因之一。 隨著藥物遺傳學(xué)以及藥物基因組學(xué)的發(fā)展，人們對于肺癌的耐藥性做了

2、大量的研究并有了初步的認(rèn)識。人體細(xì)胞內(nèi)多藥耐藥基因以及DNA修復(fù)基因的表達(dá)是導(dǎo)致機(jī)體對鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因，而不同的患者所表現(xiàn)出來的對鉑類化療藥物不同程度的敏感性，可能與人體細(xì)胞內(nèi)DNA修復(fù)基因及多藥耐藥等相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)。人體內(nèi)DNA修復(fù)基因主要包括ERCC和XRCC兩大類，其中ERCC1，ERCC2,XRCC1基因多態(tài)性與鉑類化療藥物的敏感性的關(guān)系已經(jīng)得到了相關(guān)實驗的證實；而鉑類藥物作為多藥耐藥基因MDR1所編

3、碼的P-gp蛋白的作用底物之一也得到了證明。 研究目的： 因為DNA修復(fù)基因XPG在DNA損傷修復(fù)過程中具有重要的作用，并且其多態(tài)位點C3507G已經(jīng)被證實與NSCLC的易感性有關(guān)：多藥耐藥基因MDR1的多態(tài)位點MDR1 C3435T及MDRl G2677T與P-gp的表達(dá)水平存在密切的關(guān)系，同時P-gp與NSCLC患者接受鉑類化療的療效之間的關(guān)系也得到了證實。本實驗的的研究目的就是擬采用PCR-RFLP分析技術(shù)與統(tǒng)計學(xué)

4、的方法相結(jié)合的方法，探討DNA修復(fù)基因XPG多態(tài)位點XPG C3507G以及多藥耐藥基因MDR1的多態(tài)位點MDRl C3435T及MDR1 G2677A/T與晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者對鉑類為主化療方案的敏感性的關(guān)系。以期為今后NSCLC實現(xiàn)個體化治療奠定基礎(chǔ)。 研究方法： ●研究對象的選擇經(jīng)病理確診的晚期NSCLC患者101例，且在化療過程中均采用以DDP為主的化療方案。 ●基因型的分析在晚期NSCLC

5、患者接受化療之前抽取外周靜脈血2ml，以及小部分病人的少量肺癌組織，采用Blood DNA Kit提取患者血液基因組DNA，用Trizol法提取組織DNA，以基因組DNA為模板PCR擴(kuò)增含有多態(tài)位點XPG C3507G以及多態(tài)位點MDRl C3435T與G2677A/T的DNA片段，然后利用特定的限制性內(nèi)切酶對含有突變堿基的DNA片段進(jìn)行酶切，分析其基因型。 ●臨床療效的評價對所有的晚期NSCIC患者在經(jīng)過2-3個化療周期后按照

6、WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床療效評價。 ●統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。以X<'2>檢驗對不同基因型之間的化療療效差異進(jìn)行分析，當(dāng)出現(xiàn)期望值<5時用Fisher精確概率法進(jìn)行計算。以比值(OR)及95％可信區(qū)間(CI)表示各種基因型與療效的相關(guān)性。全部檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有顯著性。 研究結(jié)果： MDR1 C3435T型為C/C者的化療有效率為59.3％，顯著高于至少含有一個T等位基因者2

7、6.5％(OR=0.442，95％CI=0.133-1.467，P<0.05))；MDR1G2677A/T位點至少一個T等位基因者的化療有效率為13.0％，要顯著低于其他基因型者的57.9％(OR=0.384，95％CI=0.187-0.789， P<0.01)，同時攜帶MDR1 C/T3435T和MDR1 T/G2677T基因型的患者中，化療的有效率9.0％顯著低于攜帶其他基因型組別的患者(OR=0.513，95％CI=0.293-0