DNA修復(fù)基因、MDR1基因、PTPRD基因多態(tài)性與肺癌患者化療和預(yù)后的關(guān)系.pdf

1、[研究目的]
　　 肺癌是我國腫瘤死亡的第一位死因，目前手術(shù)和化療的效果均不理想，關(guān)鍵是要根據(jù)患者的遺傳背景進(jìn)行個體化治療。本研究目的是探討DNA修復(fù)系統(tǒng)的五個重要基因包括X射線交叉互補(bǔ)基因1(x-rayrepaircross-complementinggroup1，XRCC1)、切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excisionrepaircross-complementinggroup1，ERCC1)、著色性干皮病基因D(xerode

2、rmapigmentosumgroupD，XPD)、X射線交叉互補(bǔ)基因3(x-rayrepaircross-complementinggroup3，XRCC3)、乳腺癌易感基因1(breastcancersusceptibilitygene1，BRCA1)和多藥耐藥基因(multipledrugresistancegene1，MDR1)的單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphisms，SNPs)分別與肺癌早期

3、手術(shù)患者和晚期化療患者治療效果和生存時間的關(guān)系；探討蛋白酪氨酸磷酸酶受體D基因(protein-tyrosinephosphatasereceptordeltagene，PTPRD)多態(tài)性與肺癌易感性的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步明確PTPRDSNP與肺癌預(yù)后的關(guān)系，從而為肺癌早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)后預(yù)測提供依據(jù)。
　　 [研究方法]
　　 共收集377例肺癌患者和754例健康對照，提取外周血DNA，采用Taqman探針法檢測XRCC1

4、Arg399Gln(rs25487)，ERCC1Asn118Asn(rs11615)，XPDLys751Gln(rs13181)，XRCC3A4541G(rs1799794)，BRCA1Ser1613Gly(rs1799966)，MDR1Ile1145Ile(rs1045642)和PTPRDG4254C(rs2279776)。對肺癌患者進(jìn)行臨床療效評價和預(yù)后隨訪。以腫瘤完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)為治療受益，以腫

5、瘤增大或病情進(jìn)展(PD)為非受益。采用x2檢驗和非條件Logistic回歸模型確定SNPs與肺癌易感性和化療效果的關(guān)系，采用Kaplan-Meier方法Log-rank檢驗和Cox比例風(fēng)險回歸模型確定SNPs與肺癌患者生存時間的關(guān)系。
　　 [結(jié)果]
　　 1.BRCA1Ser1613Gly和MDR1Ile1145Ile與晚期非小細(xì)胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)化療效果顯著相關(guān)，BR

6、CA1G等位基因(AG+GG)和MDR1T等位基因(CT+TT)的化療受益率均高于野生型(P=0.013，0.045)。ERCC1Asn118Asn、XPDLys751Gin、XRCC1Arg399Gln和XRCC3A4541G與化療效果無關(guān)。這6個SNPs存在一定聯(lián)合作用，攜帶變異等位基因(XRCC1A，ERCC1T，XPDC，XRCC3G，BRCA1G或MDR1T)越多，化療受益率越高(P=0.024)。
　　 2.BRCA

7、1Ser1613Gly是晚期NSCLC化療患者生存時間的獨(dú)立影響因素，BRCA1AG+GG比AA型生存時間更長(HazardRatio[HR]=0.617，95％CI=0.402-0.948，P=0.028)。按臨床特征對晚期NSCLC化療患者分層分析顯示，在鱗癌、吸煙、PS評分=1和Ⅲ期化療患者中BRCA1AG+GG生存時間比AA型更長(Log-rankP<0.05)，在腺癌患者中XRCC1GA+AA生存時間比GG型更長(Log-ra

8、nkP=0.038，HR=0.496，95％CI=0.246-0.997)。
　　 3.ERCC1Asn118Asn是早期NSCLC手術(shù)患者生存時間的獨(dú)立影響因素，ERCC1TT型比CC+CT型生存時間短(HR=3.087，95％CI=1.197-7.961，P=0.020)。對早期NSCLC手術(shù)患者分層分析顯示，在Ⅲ期手術(shù)患者和鱗癌手術(shù)患者中XPDAC型的生存時間明顯少于AA型(Log-rankP=0.016，0.008)；在

9、Ⅲ期手術(shù)患者和接受輔助化療的手術(shù)患者中XRCC1GA+AA型的生存時間明顯長于GG型(Log-rankP=0.004，0.050)。
　　 4.PTPRDG4254C與肺癌易感性相關(guān)，GC+CC型比GG型患肺癌的風(fēng)險更高(P=0.039，oddsratio[OR]=1.298，95％CI=1.013-1.663)，在吸煙者中關(guān)系更為顯著(校正OR=1.563，95％CI=1.013-2.412)。PTPRDG4254C與肺癌化療

10、效果和總體生存時間之間無明顯關(guān)聯(lián)。對肺癌早期手術(shù)患者分層分析顯示，在女性手術(shù)患者、腺癌手術(shù)患者和Ⅰ期手術(shù)患者中PTPRDCC型生存時間明顯少于GG+GC型(Log-rankP=0.014，0.009，0.000)。
　　 [結(jié)論]
　　 BRCA1Ser1613Gly和MDR1Ile1145Ile與晚期NSCLC化療效果顯著相關(guān)，聯(lián)合分析多個DNA修復(fù)基因和MDR1基因的SNPs可能對指導(dǎo)化療藥物的選擇更有幫助。BRCA