PAI-2抑制TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究.pdf

1、2型纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor type-2,PAI-2)是絲氨酸蛋白酶抑制物超家族(serine proteinase inhibitor,Serpin)的成員,作為一種多功能蛋白質(zhì),PAI-2除了參與調(diào)節(jié)纖溶活性、免疫系統(tǒng)發(fā)育、感染、腫瘤浸潤(rùn)和遷移等生理和病理過(guò)程外,還能參與調(diào)節(jié)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,但對(duì)PAI-2如何抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis fa

2、ctorα,TNF-α)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子生物學(xué)機(jī)制還不是很清楚.已有的一些研究結(jié)果均表明PAI-2對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制作用與uPA、TNF受體及bcl-2無(wú)關(guān),最新的一些研究結(jié)果也已排除PAI-2作為胱冬肽酶(caspase)1、3、8的底物參與凋亡調(diào)節(jié)的可能性,但它抑制細(xì)胞凋亡的功能卻仍然依賴于其絲氨酸蛋白酶抑制物的活性,需要其CD螺旋間區(qū)的蛋白質(zhì)結(jié)合域,需要組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase,tTG)的

3、介導(dǎo).通過(guò)該次研究我們找到了一些能與PAI-2相互作用的蛋白質(zhì),并且證實(shí)了PAI-2與IRF-3在HeLa細(xì)胞內(nèi)的相互作用,而且通過(guò)改變PAI-2在細(xì)胞內(nèi)定位的研究,證實(shí)只有胞漿內(nèi)的PAI-2才能發(fā)揮其抑制細(xì)胞凋亡的活性.另外,對(duì)PAI-2的一些突變體的研究還表明,保持PAI-2的空間構(gòu)象,尤其是其CD螺旋間區(qū)空間構(gòu)象的完整性,對(duì)保持其抑制TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性至關(guān)重要.這些結(jié)果都為進(jìn)一步深入研究PAI-2抑制TNF-α誘導(dǎo)細(xì)胞凋