聚六亞甲基雙胍防腐劑在滴眼劑中的應(yīng)用研究.pdf

1、目前臨床應(yīng)用的大部分滴眼液以及角膜接觸鏡的護(hù)理液中均含有防腐劑。研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期滴用含有防腐劑的滴眼液能引起角、結(jié)膜上皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)，由于角膜上皮具有屏障和維持眼表完整性的作用，其損傷將引起角膜糜爛甚至?xí)?dǎo)致失明。
　　 玻璃酸(hyaluronate acid，HA)又稱透明質(zhì)酸，是一種填充空間、穩(wěn)定結(jié)構(gòu)和保護(hù)細(xì)胞的酸性黏多糖。它具有黏彈性，可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、保護(hù)角膜及維持前房，并具有特殊的保水作用。其溶液在眼表面停留時(shí)間長(zhǎng)又是良

2、好的保水劑，可用于治療眼干燥綜合征。玻璃酸鈉(sodium hyaluronate，SH)通過(guò)刺激角膜上皮細(xì)胞遷移、黏附及增殖來(lái)促進(jìn)角膜上皮損傷愈合，可對(duì)滴眼液中防腐劑致角、結(jié)膜上皮細(xì)胞毒性起保護(hù)作用。因此，SH廣泛用于眼科制劑。
　　 目前，鹽酸聚六亞甲基雙胍(PHMB·HCl)作為殺菌劑在隱形眼鏡的多功能護(hù)理液中應(yīng)用較多，作為防腐劑的應(yīng)用報(bào)道較少。PHMB·HCl高濃度時(shí)具有無(wú)刺激、無(wú)毒性、穩(wěn)定而高效的特點(diǎn)，在低濃度下用于防

3、腐劑將會(huì)大大減少對(duì)眼表的損傷，在滴眼液中可能是一個(gè)很好的防腐劑。
　　 本文就PHMB·HCl作為眼用制劑的防腐劑進(jìn)行了研究，取得的主要研究結(jié)果如下：
　　 (1)確定了防腐劑的濃度與防腐效果。二倍稀釋法篩選了PHMB·HCl最低抑菌濃度，采用肉湯對(duì)倍稀釋平板活菌計(jì)數(shù)法測(cè)定了最小殺菌濃度。結(jié)果表明，PHMB·HCl最低抑菌濃度為0.5μg/ml；最小殺菌濃度為16μg/ml。苯扎溴銨一般抑菌濃度為30μg/ml，是PHM

4、B·HCl的60倍。含有0.5μg/ml的PHMB·HC1溶液抑菌效果好，結(jié)果能符合美國(guó)藥典要求。
　　 (2)實(shí)現(xiàn)了陰、陽(yáng)離子共存。SH提供陰離子，PHMB·HCl提供陽(yáng)離子，如果離子濃度過(guò)大會(huì)出現(xiàn)陰、陽(yáng)離子聚合，生成沉淀。采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過(guò)測(cè)定溶液的透光率，考察了pH、SH用量、PHMB·HCl用量、聚乙烯吡咯烷酮-K30(polyvinyl pyrrolidone-K30，PVP-K30)的用量，選定了澄清溶液的配方。

5、同時(shí)通過(guò)防腐效力實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了配方的防腐效果，通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)證明SH和PHMB·HCl可實(shí)現(xiàn)陰、陽(yáng)離子共存。
　　 (3)眼部應(yīng)用的安全性。通過(guò)防腐劑PHMB·HCl對(duì)兔眼的刺激性實(shí)驗(yàn)，表明PHMB·HCl對(duì)角、結(jié)膜無(wú)刺激性?？梢杂米鞣栏瘎?。
　　 通過(guò)上述一系列實(shí)驗(yàn)，選擇出與SH合用既不產(chǎn)生沉淀、也能達(dá)到防腐效果、眼睛又能耐受的PHMB·HCl濃度為0.5μg/ml。
　　 (4)以萘敏維滴眼液為例，將該滴眼液中的