Mcm7在DNA損傷時(shí)調(diào)控抑癌因子p53的功能.pdf

1、廈門(mén)大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下，獨(dú)立完成的研究成果。本人在論文寫(xiě)作中參考其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表的研究成果，均在文中以適當(dāng)方式明確標(biāo)明，并符合法律規(guī)范和《廈門(mén)大學(xué)研究生學(xué)術(shù)活動(dòng)規(guī)范( 試行) 》。另外，該學(xué)位論文為( ) 課題( 組) 的研究成果，獲得( ) 課題( 組) 經(jīng)費(fèi)或?qū)嶒?yàn)室的資助，在() 實(shí)驗(yàn)室完成。( 請(qǐng)?jiān)谝陨侠ㄌ?hào)內(nèi)填寫(xiě)課題或課題組負(fù)責(zé)人或?qū)嶒?yàn)室名稱(chēng)，未有此項(xiàng)聲明內(nèi)容的，可以不作特別聲明。)聲

2、明人( 簽名) ：元勃婿罾噦年。明，擴(kuò)日摘要摘要D N A 作為機(jī)體的遺傳物質(zhì)，其分子結(jié)構(gòu)保持相對(duì)穩(wěn)定對(duì)于細(xì)胞的存活至關(guān)重要。當(dāng)處于正常生長(zhǎng)條件下的細(xì)胞受到內(nèi)外環(huán)境的各種刺激引起D N A 損傷時(shí)，細(xì)胞將產(chǎn)生一系列的應(yīng)答反應(yīng)，其中p 5 3 在D N A 損傷反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著重要功能。目前已知p 5 3 與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，幾乎所有人類(lèi)腫瘤細(xì)胞都存在著p 5 3 功能的異常，而在大約5 0 ％的腫瘤細(xì)胞中存在著p 5 3 基因的

3、直接突變。細(xì)胞在受到D N A 損傷時(shí)，主要通過(guò)A T M ／A T R ／C H K 信號(hào)通路識(shí)別損傷信號(hào)進(jìn)而激活p 5 3 。當(dāng)受到低水平損傷p 5 3 主要通過(guò)p 2 1 引起周期阻滯；若損傷嚴(yán)重?zé)o法修復(fù)，p 5 3 則通過(guò)激活B A X 、P U M A 、N O X A 以及F A S 等引起細(xì)胞凋亡。在D N A損傷發(fā)生時(shí)，當(dāng)p 5 3 發(fā)生缺失或突變，將使本來(lái)應(yīng)該發(fā)生周期阻滯或凋亡的細(xì)胞異常地進(jìn)行細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞惡性增生

4、，從而引起細(xì)胞的癌變。M c m 7 是微小染色體維持蛋白( m i n i c h r o m o s o m em a i n t e n a n c ep r o t e i n s ，M e m o家族成員，通常與家族其他成員形成聚合體，參與D N A 復(fù)制起始和延伸。此外，M c m 7 還通過(guò)與R A C K l 、R b 、C y c l i n A 和R a d l 7 等調(diào)控蛋白相互結(jié)合，使其在D N A 損傷信號(hào)傳遞

5、、細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)和周期調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞中存在著異常表達(dá)的M c m 7 ，M c m 7 對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起著某種促進(jìn)作用。研究表明M c m 7 具備癌基因轉(zhuǎn)化活性，具有癌基因潛能，參與多種癌基因或抑癌基因信號(hào)調(diào)控通路，可以作為一個(gè)潛在的癌癥治療靶點(diǎn)。腫瘤細(xì)胞存在著p 5 3 的失活或功能異常，而M c m 7 在腫瘤細(xì)胞中存在著過(guò)表達(dá)，那么異常表達(dá)的M c m 7 與p 5 3 又有著怎

6、樣的聯(lián)系呢? 在D N A 損傷時(shí)p 5 3受到誘導(dǎo)將引起相關(guān)的生理學(xué)效應(yīng)，在此情況下異常表達(dá)的M c m 7 與p 5 3 是否能發(fā)生相互作用，M c m 7 與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)是否由于調(diào)控p 5 3 的相關(guān)功能? 為探討上述問(wèn)題，我們進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。我們?cè)? 9 3 T 細(xì)胞進(jìn)行過(guò)表達(dá)的C o —I P 實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)M c m 7 可以與p 5 3 相互結(jié)合。G S T p u l ld o w n 體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)揭示M c