腸易激綜合征患者小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)的診斷及利福昔明療效觀察.pdf

1、腸易激綜合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變和（或）大便性狀異常為主要特征的功能性腸病。IBS在全球人群的患病率較高，西方國(guó)家人群患病率為10％-20％，亞洲國(guó)家患病率為5％-10％，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，病情持續(xù)或反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響罹患人群生活質(zhì)量并耗費(fèi)大量醫(yī)療資源。IBS的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，多認(rèn)為是多種因素相互作用的結(jié)果，其中主要因素是胃腸道動(dòng)力異常和內(nèi)臟敏

2、感性增高，另外還與腦-腸軸功能紊亂、精神心理異常、飲食、腸道感染、遺傳因素等有關(guān)。
　　近年來，小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)（Small Intestinal Bacterial Overgrowth，SIBO）在IBS中的作用越來越受到人們的重視，許多研究發(fā)現(xiàn)IBS患者中SIBO的發(fā)生率高于健康人群。SIBO系指遠(yuǎn)端腸道菌群易位進(jìn)入小腸，引起小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長(zhǎng)，導(dǎo)致腹脹、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)吸收不良等臨床表現(xiàn)的綜合征。然而，目前關(guān)于SIBO的診斷方法

3、存在著很大的爭(zhēng)議。目前診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)是小腸抽吸液細(xì)菌培養(yǎng)，通過內(nèi)鏡吸取屈氏韌帶以下的近端小腸液進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)培養(yǎng)，以小腸內(nèi)容物細(xì)菌數(shù)＞105cfu/ml作為判定SIBO的標(biāo)準(zhǔn)。小腸液細(xì)菌培養(yǎng)存在著有一定的創(chuàng)傷性、可重復(fù)性差、部分細(xì)菌培養(yǎng)較困難、假陰性率高等缺點(diǎn)。乳果糖氫呼氣試驗(yàn)(LactuloseHydrogen Breath Test，LHBT)是目前使用最為廣泛的SIBO診斷方法，但是由于個(gè)體在口盲轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間上存在巨大差異，其準(zhǔn)確

4、性也受到廣泛質(zhì)疑。LHBT+示蹤劑有助于區(qū)別腸蠕動(dòng)過快或SIBO，提高SIBO診斷的準(zhǔn)確性，本課題組前期研究證明核素具有較好的示蹤效果，利用核素結(jié)合LHBT來診斷SIBO的研究目前報(bào)道甚少。
　　SIBO的癥狀與IBS的臨床表現(xiàn)相似，許多研究報(bào)道SIBO與IBS有關(guān)，根除SIBO后能夠緩解IBS患者的臨床癥狀。目前最常用于根除SIBO的抗生素是利福昔明，效果優(yōu)于其它抗生素。利福昔明是依據(jù)利福霉素基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)而半合成的抗生素，它是一種

5、不被腸道吸收而廣譜殺菌的口服抗生素，口服后在胃腸道內(nèi)幾乎不被吸收，而在排出的糞便中保持著較高的藥物濃度，且有很好的耐受性和輕微不良反應(yīng)發(fā)生率，用于治療各種不同的胃腸道疾病。利福昔明對(duì)整個(gè)腸道均有殺菌作用包括結(jié)腸，而只對(duì)部分IBS患者有效，有效的原因仍不明確，哪些因素能指導(dǎo)IBS患者中利福昔明的使用，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)？臨床癥狀特點(diǎn)？還是由于SIBO的存在？仍需要進(jìn)一步探討。
　　有研究表明SIBO與年齡增長(zhǎng)、腹部手術(shù)、質(zhì)子泵抑制劑的使

6、用等因素有關(guān)，而在IBS患者中它的臨床特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。IBS患者存在著精神心理因素異常，而SIBO是否會(huì)加重這一程度？目前少有文獻(xiàn)報(bào)道。實(shí)驗(yàn)證明腸道黏膜低度炎癥長(zhǎng)期作用能改變腸神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌功能，導(dǎo)致腸道動(dòng)力改變、內(nèi)臟高敏感和功能失調(diào)，動(dòng)力異常能進(jìn)一步引起SIBO的發(fā)生。腸道黏膜低度炎癥會(huì)引起細(xì)胞因子的失衡。因此IBS伴SIBO患者是否存在外周血細(xì)胞因子的變化尚不清楚。
　　基于此，本文以IBS患者為研究對(duì)象:(1

7、)利用核素示蹤下的LHBT來評(píng)價(jià)單純的LHBT診斷SIBO的準(zhǔn)確性;并對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的6種診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，尋找合適的、更為準(zhǔn)確的SIBO診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)根據(jù)第一部分確立的SIBO診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)SIBO陽性和部分SIBO陰性的IBS患者進(jìn)行利福昔明治療，觀察治療效果;(3)探討IBS中SIBO陽性患者的臨床特點(diǎn)以及與精神心理因素的關(guān)系，并檢測(cè)外周血中細(xì)胞因子水平。
　　1.IBS患者SIBO的診斷方法研究
　　目的
　　(1

8、)利用核素示蹤下的LHBT來評(píng)價(jià)單純的LHBT診斷SIBO的準(zhǔn)確性;(2)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的6種SIBO診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，尋找合適的、更為準(zhǔn)確的SIBO診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　方法
　　收集IBS患者和健康志愿者（Healthy Volunteers，HVs），所有受試者均完成核素示蹤下的LHBT(3h內(nèi)每隔15min檢測(cè)一次氫呼氣值和采集一次核素圖像)。口盲轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(Oro-cecal Transit Time，OCTT):從攝入到核素

9、在盲腸感興趣區(qū)聚集超過攝入量5％的時(shí)間。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，6種SIBO診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①診斷標(biāo)準(zhǔn)1:180分鐘內(nèi)，氫呼氣值較基礎(chǔ)值升高≥20ppm;②診斷標(biāo)準(zhǔn)2:90分鐘內(nèi)，氫呼氣值較基礎(chǔ)值升高≥20ppm;③診斷標(biāo)準(zhǔn)3:雙峰標(biāo)準(zhǔn)，第一峰氫呼氣值較基礎(chǔ)值升高≥12ppm，并且第二峰時(shí)氫呼氣值較前有下降5ppm;④診斷標(biāo)準(zhǔn)4:連續(xù)兩個(gè)以上的氫呼氣值高于基礎(chǔ)值5ppm，早于核素在盲腸聚集超過攝入量5％的時(shí)間15min;⑤診斷標(biāo)準(zhǔn)5:連續(xù)兩個(gè)以上的

10、氫呼氣值高于基礎(chǔ)值10ppm，早于核素在盲腸聚集超過攝入量5％的時(shí)間15min;⑥診斷標(biāo)準(zhǔn)6:連續(xù)兩個(gè)以上的氫呼氣值高于基礎(chǔ)值20ppm，早于核素在盲腸聚集超過攝入量5％的時(shí)間15min。
　　結(jié)果
　　①共納入IBS患者89例，HVs13例，兩組間在性別、年齡、體重指數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）;②89例IBS患者中以腹瀉型和混合型為主，各占70.8％(63/89)和23.6％(21/89)，便秘型和未定型分別占3

11、.4％(3/89)、2.2％(2/89);③IBS組與HVs組間OCTT的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(73.8±29.1 min vs.67.7±19.6 min，p=0.433);而且，IBS-D患者與其它三個(gè)亞組間OCTT的比較差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(71.9±30.9 min vs.75.0±21.2 min，p=0.628);④在HVs中，氫呼氣升高5ppm的時(shí)間與核素到達(dá)盲腸感興趣區(qū)的時(shí)間存在良好的一致性(R=0.896，p＜0.001

12、);⑤IBS組和HVs組中，6種診斷標(biāo)準(zhǔn)SIBO檢出率依次為:75％ vs.77％，31％ vs.30％，44％vs.38％，39％ vs.8％，17％ vs.0％，3％ vs.0％，只有采用診斷標(biāo)準(zhǔn)4，IBS患者SIBO的診斷率明顯高于HVs組，并且兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(35/89 vs.1/13;p=0.026)。
　　結(jié)論
　　(1) SIBO在IBS患者中的發(fā)生率顯著高于健康對(duì)照組;(2)由于個(gè)體間口-盲轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間

13、的變化，單純的LHBT并不能有效診斷SIBO;(3) LHBT結(jié)合核素掃描是一種準(zhǔn)確、可重復(fù)、非侵入性的SIBO診斷方法，氫呼氣值升高5ppm的時(shí)間早于核素在盲腸聚集的時(shí)間15min，這一診斷標(biāo)準(zhǔn)能鑒別出IBS中的SIBO陽性患者。
　　2.利福昔明治療SIBO的療效觀察
　　目的
　　根據(jù)第一部分確立的SIBO診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)SIBO陽性和部分SIBO陰性的IBS患者行利福昔明治療，觀察治療效果。
　　方法

14、　　收集IBS患者，所有受試者均完成核素示蹤下的LHBT。所有SIBO陽性和部分SIBO陰性的IBS患者接受利福昔明治療。利福昔明膠囊1200mg/day，口服，療程10天。治療前和治療結(jié)束兩周后，觀察患者腹痛、腹脹、大便次數(shù)和大便性狀及總體癥狀嚴(yán)重程度。
　　結(jié)果
　?、俟布{入IBS患者89例，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)4，SIBO陽性者35例，SIBO陰性者54例，兩組間在年齡、性別、體重指數(shù)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05）;②在I

15、BS亞型中，IBS-D組中SIBO的發(fā)生率要顯著高于其它組(46.0％(29/63) vs.23.1％(6/26); p=0.044);③在基礎(chǔ)癥狀的比較中，SIBO陽性的IBS-D患者腹脹癥狀更為嚴(yán)重(p=0.041)，但是兩組間總體癥狀嚴(yán)重程度無顯著差異;④35例SIBO陽性患者中，有34例(97％)接受利福昔明治療并順利完成隨訪，1例失訪。54例SIBO陰性患者中，有18例患者接受治療，16例(30％)完成隨訪，2例失訪。根據(jù)統(tǒng)計(jì)

16、分析，利福昔明能顯著緩解SIBO陽性的IBS患者的腹痛、腹脹及總體癥狀，特別是在IBS-D患者中，還能顯著減少大便次數(shù)，改善大便性狀;然而對(duì)SIBO陰性的IBS患者無明顯治療效果;⑤盡管利福昔明能有效減輕SIBO陰性患者的總體癥狀嚴(yán)重程度，但是SIBO陽性組的總體癥狀改善程度更為顯著(p=0.002)。
　　結(jié)論
　　(1)利福昔明能顯著緩解SIBO陽性的IBS患者的腹痛、腹脹及總體癥狀，特別是在IBS-D患者中，還能顯著減

17、少大便次數(shù)，改善大便性狀;而對(duì)SIBO陰性的IBS患者無明顯治療效果;(2) LHBT結(jié)合核素掃描檢測(cè)SIBO能指導(dǎo)IBS患者對(duì)利福昔明的治療反應(yīng)。
　　3.IBS伴SIBO陽性患者的臨床特點(diǎn)、精神心理因素及外周血細(xì)胞因子水平研究
　　目的
　　探討IBS中SIBO陽性患者的臨床特點(diǎn)以及與精神心理因素的關(guān)系，并檢測(cè)外周血中細(xì)胞因子水平。
　　方法
　　收集IBS患者，所有受試者均完成核素示蹤下的LHBT，并

18、完成問卷調(diào)查包括基本情況、醫(yī)院焦慮抑郁量表(Hospital And Depression Scale，HADS)、應(yīng)激性生活事件評(píng)估量表(Life Event Sress，LES)。抽取受試者外周血，分離提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞因子TNF-a(Tumor Necrosis Factor-a)、IL-6（Interleukin-6）、IL-8、IL-10水平。
　　結(jié)果
　　①共納入IBS患者89例，根據(jù)診斷標(biāo)

19、準(zhǔn)4，其中SIBO陽性患者35例，SIBO陰性患者54例，兩組間在年齡、性別、教育程度、家庭人均月收入、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、腹部手術(shù)史等方面的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);②SIBO陽性組與SIBO陰性組間焦慮、抑郁及應(yīng)激性生活事件評(píng)分的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);③SIBO陽性的IBS患者外周血IL-10水平顯著低于SIBO陰性組(12.92(11.40-14.85)vs.14.03(12.66-16.33)，p

20、=0.026)，而TNF-a、IL-6、IL-8因子水平兩組間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＞0.05）。
　　結(jié)論
　　(1) IBS患者中，SIBO陽性者外周血清IL-IO水平顯著低于SIBO陰性者，而TNF-a、IL-6、IL-8水平無明顯差異;(2) IBS患者中，SIBO陽性與SIBO陰性者在年齡、性別、教育程度、家庭人均月收入、職業(yè)、吸煙史、飲酒史、腹部手術(shù)史等方面無差異;(3) IBS患者中，SIBO與精神心理因素