IDH1、P53、HIF-1a、COX-2、Survivin及Ki-67與胰腺癌臨床病理特征和預(yù)后關(guān)系的研究.pdf

1、[目的]檢測(cè)IDH1、P53、HIF-1α、COX-2、Survivin及Ki-67在胰腺導(dǎo)管腺癌組織中的表達(dá)情況,分析其與胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后相關(guān)性,并探討胰腺癌組織中是否存在IDH1基因突變及臨床意義。
　　 [方法]應(yīng)用高通量組織芯片技術(shù)及免疫組織化學(xué)染色方法,檢測(cè)65例胰腺導(dǎo)管腺癌、15例良性胰腺病變(7例胰腺囊腺瘤、8例慢性胰腺炎)及13例正常胰腺組織中IDH1、P53、HIF-1α、COX-2、Sur

2、vivin及Ki-67蛋白的表達(dá)。結(jié)果評(píng)定采用半定量法?；仡櫺苑治錾鲜龈髦笜?biāo)表達(dá)情況與胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床病理特征及預(yù)后關(guān)系；應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)及基因測(cè)序技術(shù)檢測(cè)48例胰腺導(dǎo)管腺癌組織中是否存在IDH1基因突變。
　　 [結(jié)果]
　　 1.65例胰腺癌患者生存時(shí)間為1-80個(gè)月,中位生存時(shí)間11個(gè)月(95％可信區(qū)間9.414-12.586個(gè)月),平均生存時(shí)間17.34(95％可信區(qū)間12.60-22.09個(gè)

3、月)?？傮w患者1年、2年、3年、4年、5年生存率分別為32.4％、17.8％、10.7％、8.0％、4.2％。
　　 2.胰腺癌組織中IDH1、P53、HIF-1α、COX-2、Survivin和Ki-67蛋白陽性表達(dá)率分別為72.31％(47/65)、50.77％(33/15)、73.85％(48/65)、89.23％(58/65)、78.46％(51/65)和73.85％(48/65)；胰腺良性病變中各蛋白陽性表達(dá)率分別為3

4、3.33％(5/15)、20.00％(3/15)、33.33％(5/15)、40.00％(6/15)、26.67(4/15)和13.33％(2/15)；正常胰腺組織中IDH1和COX-2蛋白陽性表達(dá)率分別為23.08％(3/13)和15.38％(2/13),而P53、HIF-1α、Survivin和Ki-67蛋白不表達(dá)。胰腺癌組織中各指標(biāo)陽性表達(dá)率均顯著高于胰腺良性病變組及正常組(P<0.05)。
　　 3.(1)IDH1的高表

5、達(dá)與腫瘤的高分化顯著相關(guān),P值為0.021；
　　 (2)P53的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期顯著相關(guān),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期Ⅲ+Ⅳ組中呈高表達(dá),P值分別為0.049、0.001；
　　 (3)HIF-1α的表達(dá)與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期顯著相關(guān),有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期Ⅲ+Ⅳ期組中呈高表達(dá),P值分別為0.002、0.001、0.000；
　　 (4)COX-2的表達(dá)與腫瘤的分化程度及T分期顯著相關(guān)

6、,低分化組及T3、T4分期組中高表達(dá),P值為分別為0.016、0.021；
　　 (5)Survivin的表達(dá)與腫瘤分化程度顯著相關(guān),低分化組中呈高表達(dá),P值為0.046;
　　 (6)Ki-67的表達(dá)在有神經(jīng)侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及臨床分期Ⅲ+Ⅳ期組中呈高表達(dá),與其有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性,P值分別為0.047、0.002、0.001、0.000;
　　 (7)各免疫組化指標(biāo)兩兩相關(guān)性分析表明,COX-2的表達(dá)與

7、HIF-1α及Survivin的表達(dá)有顯著相關(guān)性,P值分別為0.017、0.001；Ki-67的表達(dá)與Survivin及P53的表達(dá)有顯著相關(guān)性,P值分別為0.002、0.000。
　　 4.單因素分析表明,腫瘤的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療后1周血清CA19-9下降率、TNM分期及腫瘤組織中HIF-1α、Suvivin、P53的表達(dá)是影響胰腺癌患者生存的重要因素,P值分別為0.018、0.003、0.000、0.000

8、、0.001、0.002、0.000、0.024,其中治療后1周血清CA19-9下降率是保護(hù)性因素。Cox多因素分析,結(jié)果顯示腫瘤分化程度、腫瘤組織中P53、Survivin及HIF-1α的表達(dá)是影響胰腺癌患者預(yù)后生存的獨(dú)立因素。此外,黃疸、術(shù)前高水平的血清CA19-9值、癌組織Ki-67高表達(dá)均可能提示胰腺癌患者有預(yù)后不良的趨勢(shì)。
　　 5.在有擴(kuò)增產(chǎn)物的11例胰腺癌組織中未檢測(cè)到IDH1基因突變。
　　 [結(jié)論]

9、r>　　 1.IDH1在胰腺癌中顯著高表達(dá),其表達(dá)水平與腫瘤分化程度呈正相關(guān),而在正常胰腺導(dǎo)管上皮主要呈陰性或極低表達(dá),基因水平未檢測(cè)到癌組織中IDH1基因突變,提示IDH1的表達(dá)上調(diào)可能在胰腺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著一定作用,但這種作用可能是通過其他尚未知的途徑而不是基因突變途徑產(chǎn)生的。
　　 2.胰腺癌組織中COX-2與HIF-1α、Survivin的表達(dá)有顯著相關(guān)性,Ki-67與Survivin、P53的表達(dá)有顯著相關(guān)性,進(jìn)一

10、步證實(shí)了多基因的相互作用在胰腺癌的發(fā)生及惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮著重要作用。
　　 3.P53,HIF-1α和Ki-67均與胰腺癌轉(zhuǎn)移及臨床分期密切相關(guān),其高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞更具有侵襲性,可作為判斷胰腺癌浸潤、轉(zhuǎn)移有價(jià)值的指標(biāo)。
　　 4.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、P53、Survivin及HIF-1α是影響胰腺癌患者預(yù)后生存的獨(dú)立因素,可作為評(píng)價(jià)患者生存期預(yù)后的有價(jià)值指標(biāo)。此外,黃疸、術(shù)前高水平的血清CA19-9值、癌組織中Ki-67的高