抗血管性癡呆燈盞乙素苷元4′-氨甲基苯甲酸前藥的合成與性質(zhì)研究.pdf

1、燈盞乙素（Sucetlalrin）是菊科短亭飛蓬類植物燈盞細辛（Erigeron breviscapus）中提取的黃酮類活性成分，具有散寒解表、祛風除濕、活血化瘀、通經(jīng)活絡、消炎止痛的功效。臨床主要用于治療心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌缺血損傷及腦血栓形成等。但它存在著水溶性和脂溶性差，口服生物利用度低，消除半衰期短等缺陷，近年來研究發(fā)現(xiàn)，燈盞乙素苷元是口服燈盞乙素的主要藥效與吸收形式，且藥效強于燈盞乙素，但是苷元同樣存在生物利用

2、度較低（0.4％in Beagle dog），理化性質(zhì)較差等缺陷。迄今為止，國內(nèi)外針對提高苷元生物利用度及改善理化性質(zhì)的優(yōu)化結構修飾報道較少，所以以燈盞乙素苷元作為先導化合物進行結構修飾對研制燈盞乙素候選藥物具有很大的潛力。
　　研究發(fā)現(xiàn)采用N,N-雙取代氨甲基苯甲酸結構，對原藥進行前藥化結構修飾時，前藥能在不影響吸收性質(zhì)的同時有效避免氨基酸酯類前藥由于氨基與羧基鄰近而產(chǎn)生的自水解作用，從而提高前藥在體內(nèi)吸收過程中的穩(wěn)定性，延長其

3、半衰期，此外結果顯示，由于結構片段中氨基能與水分子之間形成氫鍵，提高藥物溶解度10~100倍，同時脂水分配系數(shù)也有較大幅度提高。
　　因此本研究根據(jù)N,N-雙取代氨甲苯甲酸前藥的結構優(yōu)勢，以燈盞乙素苷元為先導化合物進行結構改造，設計、合成一系列燈盞乙素苷元4′-N,N-雙取代氨甲基苯甲酸前藥，并對其理化性質(zhì)、體外抗氧化活性進行考察，研究燈盞乙素苷元經(jīng)結構修飾后其性質(zhì)的變化，以期達到改善燈盞乙素口服吸收提高抗氧化活性的目的。

4、　　目標化合物合成上，首先以燈盞乙素為原料經(jīng)過酸解、純化制備燈盞乙素苷元，然后對其進行6,7-二羥基縮酮化保護，得到縮酮保護中間體，而后與N,N-雙取代氨甲基苯甲酸在偶聯(lián)劑DCC/DMAP的作用下縮合，并經(jīng)乙酰氯/甲醇體系脫去縮酮保護基，得到燈盞乙素苷元N,N-雙取代氨甲基苯甲酸酯類衍生物6個；在1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯（DBU）存在下，縮酮保護中間體與3-溴丙醇或溴乙醇縮合，得到縮酮保護燈盞乙素羥丙（乙）基醚；用

5、草酰氯/二氯甲烷體系將取代氨甲基苯甲酸制成其酰氯，并用其與縮酮保護燈盞乙素羥丙（乙）基醚經(jīng)酯化反應，后用乙酰氯/甲醇體系脫去縮酮保護基，得到燈盞乙素苷元 N,N-雙取代氨甲基苯甲酸醚類衍生物6個。用1H-NMR、UV、ESI-MS和HRMS手段對獲得化合物進行結構確證，證實所得化合物與目標產(chǎn)物結構一致。
　　理化性質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)合成的燈盞乙素苷元4′-N,N-氨甲基苯甲酸前藥水溶性提高2~20倍，最大值達到250.8μg/mL（燈盞

6、乙素苷元為14.4μg/mL）；脂水分配系數(shù)提高，最大logPapp值為2.56（燈盞乙素苷元為0.96）。
　　在考察其抗氧化活性研究中，以燈盞乙素、燈盞乙素苷元以及維生素E為陽性對照，對所合成的化合物在H2O2氧化損傷的PC12細胞模型上進行藥理活性測試，結果發(fā)現(xiàn)所篩選的化合物均具有較高的抗氧化活性，其中部分化合物對乳酸脫氫酶（LDH）和丙二醛（MDA）的抑制作用明顯優(yōu)于陽性對照燈盞乙素苷元和維生素E達到36.69±1.68%