轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β-Smad信號(hào)在腎間質(zhì)纖維化中的作用及辛伐他汀和纈沙坦的影響.pdf

1、目的1.腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟疾病走向腎功能衰竭的共同病理過(guò)程。其發(fā)病機(jī)制迄今為止仍未得到確切的闡明。通常認(rèn)為是多因素綜合作用的結(jié)果。其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforminggrowthfactor-β，TGF-β)作為一種強(qiáng)效的致纖維化因子，在腎間質(zhì)纖維化發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)起作用，被認(rèn)為是腎纖維化最重要的作用因子之一。Smads家族蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的參與TGF-β超家族在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的一族蛋白質(zhì)，是TGF-β超家族成員參與生命活動(dòng)

2、的重要介質(zhì)。本研究應(yīng)用單側(cè)輸尿管結(jié)扎術(shù)(unilateralureteralobstruction，UUO)制作腎間質(zhì)纖維化模型，并用體外人重組TGF-βl刺激人腎近端小管上皮細(xì)胞(humankidneyproximaltubularepithelialcell，HKC)，從整體、細(xì)胞和分子等不同水平，系統(tǒng)觀察TGF-β/Smads信號(hào)傳導(dǎo)途徑在腎間質(zhì)纖維化時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)的形成、細(xì)胞凋亡和增殖中的作用。 2.他汀類(lèi)藥物在高脂血癥治

3、療中的作用已被得到普遍的認(rèn)可。大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究提示，他汀類(lèi)藥物對(duì)腎臟具有直接保護(hù)作用，能延緩腎臟病變的進(jìn)展，且與其降脂作用無(wú)關(guān)。其可能機(jī)制包括調(diào)節(jié)增殖/凋亡平衡、炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路。另外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renninangiotensinsystem，RAS)尤其是血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，在血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)和在腎硬化以及纖維化中起重要作用。AngⅡ是通過(guò)與其受體結(jié)合而進(jìn)一步發(fā)揮作用的。纈沙坦(Vals

4、artan)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑(angⅡtype1receptorantagonism，AT1RA)，從受體水平上阻斷AngⅡ的生物學(xué)作用。它不但具有肯定且穩(wěn)定的降壓作用，而且對(duì)靶器官的保護(hù)作用也是獨(dú)一無(wú)二的。在本實(shí)驗(yàn)中，我們分別選用辛伐他汀和纈沙坦進(jìn)行干預(yù)研究，觀察這些藥物對(duì)TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3和Smad7以及Ⅰ型膠原蛋白和/或mRNA表達(dá)的影響，以探討辛伐他汀和纈沙坦的腎臟保護(hù)作