食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中EGFR、Her-2及Hsp90α的表達及對預(yù)后的影響.pdf

1、背景:食管癌是發(fā)生在食管及食管與胃的連接部位上皮組織的惡性腫瘤，根據(jù)病理類型分為腺癌和鱗狀細胞癌，我國是食管癌高發(fā)區(qū)，其中鱗狀細胞癌約占90％，食管腺癌近年的發(fā)病率也有所增高[1]。目前食管癌的治療主要以手術(shù)治療、放療及化療為主，化療是一種重要手段。但常規(guī)化療藥物療效差、毒副作用大，無法滿足臨床需求，隨著分子腫瘤學(xué)的蓬勃發(fā)展，目前分子靶向治療在治療食管癌中初露鋒芒。尋找有效分子靶標及靶向藥物逐漸成為研究食管癌的熱點。腫瘤細胞高表達的蛋白

2、可以作為研究治療的靶點，EGFR、Her-2及Hsp90都是在多種腫瘤細胞中過度表達的分子，在參與了腫瘤發(fā)生、發(fā)展的同時，也促進了腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移。以EGFR及Her-2為靶點的藥物已在非小細胞肺癌，乳腺癌等腫瘤治療中取得了可喜成效，在食管癌的靶向治療中也是主要的研究方向。在食管癌的靶向臨床研究中，以Her-2、EGFR為靶點的抑制劑單獨應(yīng)用治療食管癌患者時都無法避免的出現(xiàn)了一些副作用以及耐藥現(xiàn)象，同時也存在人群選擇及治療時機方面的問題

3、，未來還需要進一步的研究來解決這些問題。Hsp90作為分子伴侶在腫瘤細胞中可以維持其客戶蛋白EGFR、Her-2功能的穩(wěn)定，促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。Hsp90由基因編碼不同的Hsp90α和Hsp90β兩個亞型組成，Hsp90α在腫瘤細胞中高表達， Hsp90β的表達與正常組織差異不明顯，HSP90α與腫瘤細胞的關(guān)系更為密切。以Hsp90為靶點的抑制劑可以占據(jù)Hsp90的ATP結(jié)合位點從而誘導(dǎo)Hsp90與其客戶蛋白分離和降解，在體外實驗中，

4、針對多種惡性腫瘤細胞均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，有研究表明，Hsp90抑制劑在肺腺癌[2]、甲狀腺癌[3]、膽管癌[4]及乳癌[5]等研究中顯現(xiàn)出了抑制腫瘤細胞生長，促進腫瘤細胞凋亡的顯著效果，同時也在增加藥物敏感性[6]、降低腫瘤耐藥性[7]等方面也發(fā)揮重要作用。
　　理論上聯(lián)合應(yīng)用以Hsp90、EGFR及Her-2為靶點的抑制劑可增加藥物敏感性，降低腫瘤耐藥性及藥物的不良反應(yīng)。作為Hsp90的底物蛋白，EGFR及Her-2在多種腫瘤組

5、織如胃腸道腫瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等均有過度表達，且與這些腫瘤的發(fā)展及預(yù)后均密切相關(guān)[8]。食管癌的發(fā)生與發(fā)展是多基因，多因子各自或相互協(xié)同發(fā)揮作用的結(jié)果，因此研究食管癌細胞中過度表達的蛋白或抗原與食管癌的關(guān)系，為診斷，評估預(yù)后及輔助治療提供一定依據(jù)具有顯著意義。通過研究食管鱗癌及腺癌組織中的EGFR、Her-2及Hsp90α表達情況及其與臨床病理特征有助于判斷預(yù)后，同時為分子靶向治療提供一定的分子生物學(xué)依據(jù)。目前有關(guān)EGFR、He

6、r-2和Hsp90在食管癌中的表達的相關(guān)性，在食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中的表達的差異性及對其預(yù)后的影響等研究，國內(nèi)外文獻報道較少且無定論。
　　目的:通過免疫組化SP法測定EGFR、Her-2及Hsp90α在食管鱗癌組織及食管胃交界部腺癌組織中表達，探討三者間的關(guān)系及其與食管鱗癌、食管胃交界部腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，同時對食管鱗癌及食管胃交界部腺癌中三者的表達差異進行研究，為食管癌評估預(yù)后及靶向治療提供一定的實驗依據(jù)和新的

7、策略。
　　方法:本研究資料均來源于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院胸外科2008年11月～12月行根治性手術(shù)治療的，術(shù)前均無放療和化療史、臨床和隨訪資料完整的50例食管鱗狀細胞癌患者及30例食管胃交界部腺癌患者，實驗組腫瘤組織標本選用全部患者的術(shù)后腫瘤組織蠟塊，相應(yīng)對照組則分別于50例食管鱗癌患者術(shù)后食管粘膜陰性殘端隨機選取25例，于30例食管胃交界部腺癌患者術(shù)后胃粘膜陰性殘端隨機選取15例。采用免疫組織化學(xué)SP法檢測標本中EGFR、Her

8、-2及Hsp90α的表達，利用統(tǒng)計軟件SPSS19.0分析檢測結(jié)果與食管鱗癌及食管胃交界部腺癌臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，同時對三者各自在兩種腫瘤組織的表達差異進行研究。
　　結(jié)果:
　　1食管鱗癌、食管胃交界部腺癌及其相應(yīng)對照組織中EGFR、Her-2及Hsp90α的表達:
　　1.1食管鱗癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α陽性表達率分別為:76％(38/50);18％(9/50);86％(43/50)，而正常

9、食管粘膜組織中EGFR、Her-2和Hsp90α陽性表達率分別為:12％(3/25);0％(0/25);8％，三者在食管鱗癌中的陽性率均高于正常食管黏膜組織，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)差異，(P＜0.05）。
　　1.2食管胃交界部腺癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α陽性表達率分別為:56.67％(17/30)，;23.33％(7/30);80％(24/30)，而正常胃粘膜組織中EGFR、Her-2和Hsp90α均未見陽性表達，三

10、者在食管胃交界部腺癌的陽性率均高于正常胃黏膜組織，兩組間表達有統(tǒng)計學(xué)差異，（P＜0.05）。
　　1.3 EGFR在食管鱗癌組織及食管胃交界部腺癌組織中的表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.045)，Her-2和Hsp90α在食管鱗癌組織及食管胃交界部腺癌組織中的表達差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
　　2 EGFR、Her-2和Hsp90α的表達與食管鱗癌及食管胃交界部腺癌患者臨床病理特征的關(guān)系:
　　EGFR、He

11、r-2和Hsp90α的表達強度與食管鱗癌患者的性別、年齡、腫瘤的部位及分化程度無關(guān)(P＞0.05)，EGFR和Hsp90α的表達強度與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)(P＜0.05），Her-2的表達強度與腫瘤浸潤深度呈負相關(guān)(r=-0.424 P＜0.05)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)(P＜0.05); EGFR、Her-2和Hsp90α的表達強度與食管胃交界部腺癌患者的性別、年齡、腫瘤的部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)

12、移、TNM分期及分化程度均無關(guān)。
　　3 EGFR、Her-2和Hsp90α在食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中表達的相關(guān)性:
　　食管鱗癌組織中，EGFR與Her-2的表達強度呈正相關(guān)(r=0.296P=0.037)，EGFR與Hsp90α的表達強度呈正相關(guān)（r=0.421 P=0.020），而Her-2和Hsp90α的表達強度之間沒有相關(guān)性(P＞0.05)。食管胃交界部腺癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α三者之間的

13、表達強度不具有相關(guān)性(P＞0.05)。
　　4 EGFR、Her-2和Hsp90α的表達強度對食管鱗癌及食管胃交界部腺癌患者生存期的影響:
　　Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，食管鱗癌患者腫瘤組織中EGFR表達陰性、弱陽性及強陽性者中位生存期為60個月、42.5個月和19.5個月;Her-2表達陰性、弱陽性及強陽性者中位生存期為46.5個月、28個月和7.5個月;Hsp90α表達陰性、弱陽性及強陽性者中位生存期為6

14、0個月、42個月和27.5個月。三者各自的表達強度與中位生存期之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）;在食管胃交界部腺癌患者中EGFR表達陰性、弱陽性及強陽性者中位生存期分別為36.5個月、24個月和12.5個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.289);食管胃交界部腺癌患者中Her-2表達陰性、弱陽性及強陽性者中位生存期為24.5個月、13個月和3.25個月;Hsp90α表達陰性、弱陽性及強陽性者中位生存期為41個月、48個月和13個月，兩者

15、各自的表達與中位生存期之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05）。
　　結(jié)論:
　　1食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中EGFR、Her-2和Hsp90α的陽性表達率均高于相應(yīng)正常對照組織。EGFR的陽性表達率在食管鱗癌及食管胃交界部腺癌組織中存在差異，提示在治療食管鱗癌及食管胃交界部腺癌時選擇EGFR為靶點的靶向藥物可能需要不同策略。
　　2 EGFR、Her-2和Hsp90α的陽性表達率與食管鱗癌患者的性別、年齡、腫瘤的部

16、位及分化程度無關(guān)。EGFR和Hsp90α的陽性表達率與食管鱗癌浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)。Her-2的陽性表達率與腫瘤浸潤深度呈負相關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期呈正相關(guān)。三者的陽性表達率與食管鱗癌浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān);EGFR、Her-2和Hsp90α的陽性表達率與食管胃交界部腺癌患者的性別、年齡、腫瘤的部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及分化程度均無關(guān)。
　　3食管鱗癌組織中，EGFR與Her-2、EGFR