基于組蛋白乙?；D移酶p300的小分子抑制劑的合成與構效關系研究.pdf

1、目的：以所篩選的先導化合物結構為基礎，通過藥物化學和有機合成手段，對先導化合物進行合成、結構優(yōu)化及新的先導化合物結構的研究，最終得到具有高親和性和選擇性的p300小分子抑制劑，既可作為研究p300生物功能的化學小分子探針，進一步闡明p300的生物功能，又能為進一步開發(fā)以HAT為靶點的藥物提供理論基礎和實踐經驗。
　　方法：基于靶蛋白的三維晶體結構，及其與已篩選的先導化合物的分子間相互作用規(guī)律，通過藥物輔助設計軟件設計新的小分子抑制

2、劑，進行生物活性測試，確定最優(yōu)的先導化合物；運用逆合成分析的方法，設計出合理的合成路線，最終合成先導化合物的一系列衍生物，進行生物活性測試，確定其構效關系，指導結構的進一步優(yōu)化，最終得到活性最好的小分子抑制劑。
　　結果：合成了53化合物，并進行了p300HATdomain的抑制活性（抑制率）的測試。通過對4-R2-2-甲基-N-R1-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺類化合物結構修飾后，獲得了活性最好的化合

3、物4-乙酰基-2-甲基-N-芐基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺，該化合物的IC50值達到3.4μmol,比文獻報道的化合物C646略高；R1-2-(2-((4-R2-苯基)硫代煙酰胺)乙酸酯類化合物只有其先導化合物的活性相對較好，其它衍生物均無活性；2-甲基-N-R-苯并[d]噻唑-6-磺酰胺類化合物是合成4-R2-2-甲基-N-R1-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺類化合物的中間體，

4、該類化合物中只有N-苯基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(4a)具有一定的生物活性，其它衍生物均無活性；運用MOE分子模擬軟件設計的尿嘧啶類、萘磺酰胺類、苯磺酰胺類、苯甲酰胺類的一系列化合物均沒有很好地抑制活性。
　　結論：從各類化合物的構效關系研究中發(fā)現，4-R2-2-甲基-N-R1-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺類p300的小分子抑制劑結構中磺酰胺(-SO4-NH-)基與乙酰輔酶A中的磷酸根基團在