基于組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶p300的小分子抑制劑的合成與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、目的：以所篩選的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)藥物化學(xué)和有機(jī)合成手段，對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行合成、結(jié)構(gòu)優(yōu)化及新的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)的研究，最終得到具有高親和性和選擇性的p300小分子抑制劑，既可作為研究p300生物功能的化學(xué)小分子探針，進(jìn)一步闡明p300的生物功能，又能為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)以HAT為靶點(diǎn)的藥物提供理論基礎(chǔ)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。
　　方法：基于靶蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)，及其與已篩選的先導(dǎo)化合物的分子間相互作用規(guī)律，通過(guò)藥物輔助設(shè)計(jì)軟件設(shè)計(jì)新的小分子抑制

2、劑，進(jìn)行生物活性測(cè)試，確定最優(yōu)的先導(dǎo)化合物；運(yùn)用逆合成分析的方法，設(shè)計(jì)出合理的合成路線，最終合成先導(dǎo)化合物的一系列衍生物，進(jìn)行生物活性測(cè)試，確定其構(gòu)效關(guān)系，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步優(yōu)化，最終得到活性最好的小分子抑制劑。
　　結(jié)果：合成了53化合物，并進(jìn)行了p300HATdomain的抑制活性（抑制率）的測(cè)試。通過(guò)對(duì)4-R2-2-甲基-N-R1-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺類化合物結(jié)構(gòu)修飾后，獲得了活性最好的化合

3、物4-乙?；?2-甲基-N-芐基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺，該化合物的IC50值達(dá)到3.4μmol,比文獻(xiàn)報(bào)道的化合物C646略高；R1-2-(2-((4-R2-苯基)硫代煙酰胺)乙酸酯類化合物只有其先導(dǎo)化合物的活性相對(duì)較好，其它衍生物均無(wú)活性；2-甲基-N-R-苯并[d]噻唑-6-磺酰胺類化合物是合成4-R2-2-甲基-N-R1-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺類化合物的中間體，

4、該類化合物中只有N-苯基-2-甲基苯并[d]噻唑-6-磺酰胺(4a)具有一定的生物活性，其它衍生物均無(wú)活性；運(yùn)用MOE分子模擬軟件設(shè)計(jì)的尿嘧啶類、萘磺酰胺類、苯磺酰胺類、苯甲酰胺類的一系列化合物均沒(méi)有很好地抑制活性。
　　結(jié)論：從各類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，4-R2-2-甲基-N-R1-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-7-磺酰胺類p300的小分子抑制劑結(jié)構(gòu)中磺酰胺(-SO4-NH-)基與乙酰輔酶A中的磷酸根基團(tuán)在