組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶p300的催化機(jī)理及抗菌小分子的設(shè)計(jì)研究.pdf

1、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer aided drug design,CADD)是以計(jì)算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ),通過計(jì)算機(jī)來模擬、計(jì)算和預(yù)測藥物分子、生物大分子之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系、相互作用等特征的方法,從而實(shí)現(xiàn)優(yōu)化和設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物,了解和利用生物大分子結(jié)構(gòu)和活動特點(diǎn)等信息的目的,為藥物分子設(shè)計(jì)提供幫助。CADD主要包括基于受體結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)(Structure-based drug design,SBDD)和基于配體藥物設(shè)計(jì)(Ligand-base

2、d drug design,LBDD),近些年來隨著計(jì)算能力的提升,越來越多的分子動力學(xué)(molecular dynamics,MD)模擬和量子力學(xué)(quantum mechanics)模擬也在CADD過程中發(fā)揮了重要的作用,例如在反應(yīng)機(jī)理討論,分子構(gòu)象優(yōu)化,反應(yīng)路線預(yù)測等方面。本實(shí)驗(yàn)將CADD的多種方法和技術(shù)應(yīng)用于生物大分子的構(gòu)象優(yōu)化,反應(yīng)機(jī)理預(yù)測和臨床抑菌類藥物小分子化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化,實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容主要分為以下兩個(gè)部分。
　　第一

3、部分使用分子動力學(xué),量子化學(xué)等方法對以p300為代表的組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶的催化機(jī)制進(jìn)行研究,構(gòu)建了三種p300模型(無底物、含有全部底物,部分區(qū)域缺失),并對各個(gè)模型進(jìn)行了100ns的分子動力學(xué)模擬,用以研究 p300關(guān)鍵區(qū)域的穩(wěn)定性以及與周圍環(huán)境的相互作用,部分區(qū)域缺失導(dǎo)致酶失活的機(jī)制以及底物結(jié)合的機(jī)制,揭示了p300乙酰化反應(yīng)的幾個(gè)重要步驟,提出并驗(yàn)證了一個(gè)合理的質(zhì)子轉(zhuǎn)移機(jī)理。
　　第二部分根據(jù)基于配體藥物設(shè)計(jì)中的構(gòu)效關(guān)系以及