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文檔簡介
1、第一部分 Vps18在小鼠小腦浦肯野細胞發(fā)育中的功能研究
溶酶體在機體防御外來入侵物質(zhì)、營養(yǎng)吸收、回收衰老損壞細胞器、胞內(nèi)信號調(diào)控等多個方面都發(fā)揮著重要作用,多種疾病的發(fā)生被認為與溶酶體功能缺陷相關(guān),比如阿茲海默癥及糖原貯積癥。Vps18蛋白是組成C類Vps蛋白復合物的四個亞基之一,在溶酶體的多種形成途徑中扮演著重要的角色。我們之前的研究發(fā)現(xiàn),在小鼠神經(jīng)細胞中使用Nestin-Cre轉(zhuǎn)基因條件性剔除Vps18基因會導致神經(jīng)細胞
2、大規(guī)模凋亡,阻礙神經(jīng)前體細胞的遷移,并導致突變體小鼠在圍產(chǎn)期內(nèi)全部夭折。此外,乳鼠小腦切片的病理學檢測發(fā)現(xiàn),浦肯野細胞的樹突發(fā)育也受到了抑制。然而由于Vps18F/F;Nestin-Cre小鼠過早夭折,我們無法了解Vps18基因?qū)τ诔錾笃挚弦凹毎陌l(fā)育及行為學上的影響。因此,為了研究Vps18對小鼠運動神經(jīng)的發(fā)育的影響,我們使用Pcp2-Cre轉(zhuǎn)基因在小腦浦肯野細胞中特異性剔除Vps18基因。我們發(fā)現(xiàn)Vps18F/F; Pcp2-Cr
3、e小鼠是可以長期生存并是可育的,但行為學上表現(xiàn)出類似于小腦共濟失調(diào)的表型。然而在三月齡的成年Vps18突變小鼠小腦中,浦肯野細胞的樹突發(fā)育則未見與野生型小鼠有明顯差別。這表明了Vps18可能只在浦肯野細胞發(fā)育早期發(fā)揮作用。此外,我們發(fā)現(xiàn)Lox蛋白在突變小鼠小腦中沉積,這很可能是導致浦肯野細胞凋亡的原因之一。我們的研究揭示了Vps18蛋白在小腦浦肯野細胞樹突發(fā)育過程中的重要作用,為研究人類神經(jīng)退行性疾病,尤其是小腦共濟失調(diào)提供了新方向與思
4、路。
第二部分 Vps18在肺癌發(fā)生發(fā)展中的功能研究
溶酶體在維持機體正常生理功能中起著不可或缺的作用,但其在癌癥發(fā)生發(fā)展中的作用尚不明確。Vps18基因是介導溶酶體成熟的關(guān)鍵蛋白,我們的研究發(fā)現(xiàn),利用帶有Cre重組酶的腺病毒(Adeno-Cre)在Vp s18F/F小鼠肺中條件剔除Vps18基因并不會引起癌癥,但在LSL-K-rasG12D小鼠肺中條件性剔除Vps18基因則會導致肺癌病灶顯著增多增大。TUNEL分析
5、和Caspase3蛋白免疫印跡實驗顯示,Vps18蛋白缺失未影響腫瘤細胞的凋亡,但EdU標記實驗顯示腫瘤細胞的增殖增強。蛋白免疫印跡檢測發(fā)現(xiàn),Vps18缺失的LSL-K-rasG12D小鼠肺癌病灶中表皮生長因子受體(EGFR)明顯積累,且EGFR下游的Stat3轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化水平顯著增強,而這很可能是由于Vps18基因缺失阻斷了內(nèi)吞泡與溶酶體融合而導致的。我們的結(jié)果揭示了Vps18基因在肺癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用,為研究溶酶體在癌癥中的
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