TNF-α、明膠酶及其抑制劑在GBS和CIDP中的表達.pdf

1、背景：研究表明急性格林-巴利綜合癥 (Guillain-Barre syndrome，GBS)和慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 (chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)均是由細胞免疫和體液免疫參與的炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病。正常情況下，血與神經(jīng)組織之間存在血-腦屏障 (blood-brain barrier,BBB)/血-神經(jīng)屏障(blood-nervebarrie

2、r,BNB)，血液中的神經(jīng)有害成分不易進入神經(jīng)組織對神經(jīng)起破壞作用，而在某些疾病狀態(tài)下，血-腦屏障/血-神經(jīng)屏障遭到破壞，這時血液中的神經(jīng)有害成分易于進入神經(jīng)組織導致神經(jīng)損傷的發(fā)生?；|金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases，MMPs)屬于含鋅的蛋白酶家族，是一組涉及到許多生理和病理過程的蛋白水解酶，它們由具有免疫活性的細胞產(chǎn)生和參與炎癥過程，在炎癥和組織降解過程中起重要作用。明膠酶是基質金屬蛋白酶家族成員，包

3、括明膠酶 A (MMP-2)和明膠酶B ( MMP-9)。明膠酶能降解Ⅳ型膠原(基底膜的重要成分)造成基底膜損傷，導致血液中有害物質透過BBB/BNB而損害中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)。此前的研究表明MMP-9參與了GBS實驗動物模型——實驗性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)的發(fā)病機制，其結果顯示在GBS早期MMP-9升高，至疾病極期達到高峰，并且MMP-9在SchwannN胞、神經(jīng)內膜的血管和炎癥細胞處可檢測到陽性表達，但在使用MMP抑制劑后EAN病

4、損減輕。此外，有研究顯示在GBS血中升高的MMP-9濃度與疾病的嚴重程度呈正相關關系。以上這些研究均表明MMP-9可能在GBS發(fā)病機制中起關鍵性作用。MMPs蛋白水解酶的活性受特定的組織抑制劑——組織基質金屬蛋白酶抑制劑 (TIMP s) 調控，例如TIMP-1，它能抑制MMP-9，MMP-3，和其它MMPs的酶活性。此外，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是免疫介導性髓鞘脫失和軸突損傷的級聯(lián)反應中重要的細胞因子。為探討TNF-α、

5、明膠酶及明膠酶抑制劑在GBS和CIDP發(fā)病機制中的作用，我們對1995～2005年間安徽省立醫(yī)院病理科收集的GBS、CIDP和非炎癥性神經(jīng)病 (non-inflammatoryneuropathies， NIN)腓腸神經(jīng)活檢蠟塊進行免疫組化染色，觀察它們的表達部位并比較它們的表達水平。 目的：通過觀察TNF-α、MMP-9、MMP-2、TIMP-1和TIMP-2在GBS和DCIDP腓腸神經(jīng)中的表達部位，并比較MMP-9、MMP-

6、2、TIMP-1和TIMP-2在GBS組和CIDP組與NIN組腓腸神經(jīng)中的表達水平，探討它們在GBS和ICIDP發(fā)病機制中的作用。 方法：將20例CIDP和13例GBS患者腓腸神經(jīng)活檢蠟塊作為實驗組(CIDP組和GBS組)和10例NIN腓腸神經(jīng)活檢蠟塊(包括遺傳性運動感覺性神經(jīng)病I型3例，遺傳性運動感覺性神經(jīng)?、蛐?例，周期性麻痹1例，壓迫易感性遺傳性神經(jīng)病3例)作為對照組(NIN組)，用免疫組化方法分別檢測CIDP組和GBS組

7、與NIN組活檢腓腸神經(jīng)組織中TNF-α、MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2蛋白的表達，通過光鏡觀察各自表達的具體部位和表達水平，并通過統(tǒng)計分析比較MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2蛋白在三組中表達水平的差異性。 結果： (1)MMP-9在GBS和CIDP腓腸神經(jīng)中主要于神經(jīng)外膜、束膜及內膜的血管壁及內皮細胞部位表達，于神經(jīng)外膜中血管周圍的炎癥細胞(T細胞)上也有表達，部分病例還可見MM

8、P-9表達在神經(jīng)纖維髓鞘上。而NIN對照組在以上部位均未見明顯陽性表達。在實驗組和對照組均未見MMP-2明顯的陽性表達。 (2)在GBS和ICIDP腓腸神經(jīng)中，TIMP-1和ITIMP-2可見表達于血管(包括血管壁及血管內皮細胞)、神經(jīng)纖維的髓鞘和炎癥細胞。血管的陽性表達在神經(jīng)外膜、束膜及內膜中均可見到。炎癥細胞的陽性表達主要見于神經(jīng)外膜中血管周圍的T淋巴細胞。TIMP-1和TIMP-2在對照組相應部位也有表達，但其表達水平

9、均顯著低于GBS組和CIDP組(均P<0.05)。 (3)MMP-9、TIMP-1和TIMP-2在GBSSWCIDP腓腸神經(jīng)中表達部位相同，但表達水平有顯著性差異(均P<0.05)。 (4)在GBS和CIDP患者腓腸神經(jīng)中，TNF-α在巨噬細胞、髓鞘、有髓纖維軸索及無髓纖維軸索部位均有表達。 結論：TNF-α和MMP-9在GBS和CIDP患者周圍神經(jīng)組織中的高表達提示其可能在GBS和CIDP發(fā)病機制中起重