硫酸乙酰肝素多糖類似物抗乳腺癌作用的研究.pdf

1、乳腺癌發(fā)病過程十分復(fù)雜，涉及多個病理過程。硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS) 參與乳腺癌發(fā)生和發(fā)展的多個環(huán)節(jié)，肝素的硫酸化程度和硫酸基團的排列方式對乳腺癌細胞增殖、新血管生成等環(huán)節(jié)具有重要調(diào)節(jié)作用。隨著硫酸乙酰肝素對細胞生長因子調(diào)節(jié)機制研究的深入，硫酸乙酰肝素多糖類似物的開發(fā)與應(yīng)用已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點。 天然產(chǎn)物中的多糖提取物，以及利用化學(xué)合成法獲得的多糖衍生物具有與硫酸乙酰肝素相似的多糖骨架和便于修飾的化

2、學(xué)基團。在這些多糖上引入不同性質(zhì)的化學(xué)基團，可獲得不同的多糖衍生物，為開發(fā)多糖類抗癌藥物提供基礎(chǔ)。 本課題通過對硫酸乙酰肝素多糖類似物構(gòu)效關(guān)系研究，設(shè)計和制備具有特殊排列順序的多糖是提高這類化合物特異性的主要途徑。多糖帶有過多的硫酸基團然會影響硫酸乙酰肝素其它正常生理功能，因此在多糖鏈上引入可與生長因子作用的非硫酸基團將有效避免對硫酸乙酰肝素和硫酸肝素正常生理功能的影響。 首先利用葡聚糖為起始物質(zhì)，通過羧甲基化、芐氨基化

3、獲得了葡聚糖衍生物NDP-5-1。通過MTT （methylthiazolyldiphenyl - tetrazolium bromide）噻唑藍細胞增殖實驗發(fā)現(xiàn)NDP-5-1具有較好的抑制乳腺癌細胞生長的活性。因此我們以NDP-5-1為先導(dǎo)化合物，通過改變側(cè)鏈長度，增加極性基團等手段，得到一系列葡聚糖衍生物。通過篩選發(fā)現(xiàn)兩種比NDP-5-1具有更強抑制活性的化合物NDP-3-1、NDP-2-2。通過3H－胸腺嘧啶攝入實驗發(fā)現(xiàn)這兩種化合