紫杉醇與調(diào)強適形放療同期治療局部晚期鼻咽癌的臨床耐受性試驗.pdf

1、背景：鼻咽癌是我國尤其是華南地區(qū)的常見惡性腫瘤之一，首選放射治療。近年來隨著影像診斷學以及臨床治療技術的不斷發(fā)展，其療效日益提高，早期患者單純放療的5年總生存率可達80％以上。然而，初診患者中約70％為局部晚期，這部分患者采用常規(guī)技術單純放療的效果仍未理想，5年總生存率僅約25～60％。治療失敗的主要原因為局部區(qū)域復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。 近年來以調(diào)強適形放療(IMRT)為代表的精確放射治療和放化聯(lián)合治療成為提高局部晚期鼻咽癌生存率的兩

2、個主要研究熱點。與常規(guī)放療比較，IMRT技術的應用明顯改善了局部晚期患者的局部區(qū)域控制率，但遠處轉(zhuǎn)移仍然高達15％～25％，限制著總生存率的提高，積極的全身治療手段仍為必需?，F(xiàn)有的Ⅲ期臨床試驗以及大宗病例Meta分析的結(jié)果皆顯示，放化聯(lián)合治療對局部晚期鼻咽癌療效的增益是肯定的，化療能在放療的基礎上將局部晚期鼻咽癌的總生存率提高6～20％；各放化療序貫方式中以同期放化療的地位最為肯定，可顯著提高局部晚期鼻咽癌的總生存率、無復發(fā)生存率以及無

3、遠處轉(zhuǎn)移生存率。PF(DDP+5-FU)方案為目前的一線化療方案，但其骨髓抑制和胃腸道等不良反應較為嚴重，對其臨床應用造成了一定程度的制約，仍有待進一步研究和探索最佳的化療藥物及化療方案。 紫杉醇是目前唯一一個通過促進微管穩(wěn)定而干擾細胞有絲分裂的植物類抗癌藥，并且可以使人類鼻咽癌細胞停滯于對放射最為敏感的G2/M期，從而具有放療增敏作用。Ⅲ期臨床試驗證實，紫杉醇是目前治療鼻咽癌最為有效的單藥之一。在一定范圍內(nèi)，紫杉醇的作用強度與

4、腫瘤細胞和藥物接觸的時間成正比，并且在較低的血藥濃度(≤10nmol/L)就具有明確的抗腫瘤活性和放射增敏作用，其藥物維持的時間比其峰值濃度更為重要。在乳腺癌、卵巢癌和非小細胞肺癌進行的研究表明，與3周大劑量方案相比，紫杉醇每周的劑量密集方案可提高其細胞毒作用和劑量強度，降低血液學不良反應的發(fā)生率。因此，紫杉醇和放射治療聯(lián)用時，以中等劑量的藥物濃度維持在較長時間也許會比其在短時間內(nèi)大劑量長間隔使用的模式更為有效。 探討每周紫杉醇

5、單藥與常規(guī)放療同期應用于鼻咽癌患者的Ⅰ期臨床試驗顯示，最大耐受劑量(MTD)為30mg/m2/周，劑量限制毒性(D¨)為口腔粘膜炎和放射性皮膚反應。由于IMRT與常規(guī)照射技術相比可有效降低口腔粘膜和皮膚反應等的發(fā)生率，紫杉醇與其同期使用的最大耐受劑量也許可有所提高。目前每周紫杉醇與IMRT同期使用的最大耐受劑量和臨床推薦劑量尚未見文獻報道，因此，在探討這一放化療聯(lián)合方案用于局部晚期鼻咽癌患者臨床療效的研究進行之前，有必要對其進行臨床耐受

6、性試驗，以確定這一方案中紫杉醇的DLT和MTD。 目的：通過評價每周1次紫杉醇持續(xù)3小時滴注與IMRT同期使用治療局部晚期鼻咽癌的不良反應和DLT，確定這一放化聯(lián)合治療模式中紫杉醇的MTD，為Ⅱ期臨床試驗提供推薦劑量。 材料和方法：局部晚期(Ⅲ/ⅣVa期，92’福州分期)鼻咽癌初治患者入組。DLT為觀察終點，治療相關不良反應按國際常見不良反應標準第3版(CTCAEv3.0)分級，MTD定義為≥2/6患者出現(xiàn)DLT劑量水平

7、的下一級劑量。DLT定義如下： ①中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L持續(xù)＞7天，或低于0.1×109/L＞3大；②粒細胞減少性發(fā)熱(患者體溫＞38.5℃，中性粒細胞低于0.5×109/L)，需靜脈給予抗生素；③Ⅳ級血小板減少需血小板成分輸血；④Ⅳ級粘膜反應持續(xù)＞7天，或Ⅲ級粘膜反應持續(xù)＞3周；⑤Ⅲ級皮膚毒性持續(xù)＞3周，或出現(xiàn)Ⅳ級皮膚毒性；⑥Ⅲ級非血液毒性(除外粘膜反應、皮膚毒性、脫發(fā))；⑦致使放療中斷＞7天的毒性。

8、放療：鼻咽和上頸部靶體積均采用全程IMRT技術照射，下頸部和鎖骨上區(qū)靶體積采用常規(guī)頸前分割野技術照射。處方劑量鼻咽腫瘤(GTVnx)68Gy/30次，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVnd)60Gy～66Gy/30次，臨床靶體積1(CTV1)60Gy/30次，臨床靶體積2(CTV2)54Gy/30次。針對不同的靶體積采用不同的分次劑量同時進行照射，GTVnx、GTVnd、CTV1和CTV2處方分次劑量分別為2.27、2.20、2.00和1.80Gy

9、。5次/周。 化療：紫杉醇每周1次，持續(xù)靜滴3小時。紫杉醇給藥劑量參照費氏遞增法(改良Fibonacci法)遞增。每個受試者只接受一個相應的劑量。從小劑量開始，每個劑量觀察結(jié)束后，才使用下一劑量級別。以30mg/m2/周為起始劑量，逐級遞增10mg/m2/周。每個劑量水平治療3例患者。如3例均未發(fā)生DLT，則進入下一劑量組試驗；如某一劑量水平2/3患者發(fā)生DLT，則試驗終止，此劑量水平的下一級劑量就是MTD；如1/3出現(xiàn)，則再以

10、此劑量治療患者3例，如3例中未再發(fā)生DLT，則繼續(xù)遞增劑量，如仍有發(fā)生，則此劑量水平的下一級劑量就是MTD。 結(jié)果：從2005年4月至2005年9月，共入組15例患者，完成了30mg/m2～60mg/m24個劑量水平共90個用藥周期的試驗，所有病例都適合于不良反應的評價。30mg/m2和40mg/m2水平共6例患者均未出現(xiàn)DLT；50mg/m2水平1/3例出現(xiàn)Ⅲ級口腔粘膜不良反應并持續(xù)達4周時間，按原定試驗方案，再以此劑量治療3

11、例患者，均未發(fā)生DLT，試驗繼續(xù)進入下一劑量級別；60mg/m2水平的3例均出現(xiàn)Ⅲ級口腔粘膜不良反應并持續(xù)3周以上，劑量遞增試驗終止。由此初步確定每周應用1次紫杉醇持續(xù)3小時滴注與IMRT同期治療鼻咽癌的MTD為50mg/m2/周。 臨床療效：全部患者治療結(jié)束時鼻咽腫物均達完全緩解(CR)，頸淋巴結(jié)14例(93.3％)CR，1例(16.7％)部分緩解(PR)且在放療結(jié)束后1個月達CR。中位隨訪20個月后1例患者于治療后5個月后出

12、現(xiàn)局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移。其余14例患者(93.3％)皆無瘤生存。 不良反應：本研究MTD劑量級別(50mg/m2/周)組的6例患者中出現(xiàn)的治療相關不良反應及發(fā)生率詳見表1。本研究的DLT為嚴重的口腔粘膜反應。MTD劑量級別的全部患者皆發(fā)生了Ⅲ級口腔粘膜反應，其中1例(17％)持續(xù)4周，3例(50％)持續(xù)2周，2例(33％)持續(xù)1周；但未觀察到Ⅳ級不良反應的發(fā)生。各劑量級別口腔粘膜反應的發(fā)生率詳見表2。 血液學不良反應較為輕

13、微，各劑量組出現(xiàn)的最高級別詳見表3。盡管有3例(50％)出現(xiàn)了白細胞減少，但僅1例(17％)出現(xiàn)Ⅱ級白細胞減少，無Ⅲ、Ⅳ級白細胞減少；其中僅出現(xiàn)Ⅱ級白細胞減少的該名患者發(fā)生了Ⅰ級中性粒細胞減少，無更高級別的中性粒細胞減少發(fā)生。血紅蛋白及血小板不良反應則更為輕微，僅1例(17％)患者出現(xiàn)Ⅰ級血紅蛋白降低，無更高級別不良反應出現(xiàn)；無患者出現(xiàn)血小板減少。然而，全部患者皆出現(xiàn)了Ⅲ級淋巴細胞減少，這也許與化療導致的淋巴細胞生成抑制或化療前為預防紫

14、杉醇過敏反應所使用的激素有關，但其機制和臨床意義尚未明確。 本研究MTD劑量級別組中觀察到的其他的非血液學治療相關不良反應有：放射性皮膚反應(5例，83％)，但僅1例(17％)為Ⅱ級反應；脫發(fā)(5例，83％)、口干(6例，100％)、食欲減退(1例，17％)、直接膽紅素升高(1例，17％)，其中除各有1例(17％)患者出現(xiàn)Ⅱ級放射性皮膚反應和Ⅱ級口干外，其余皆僅為Ⅰ級反應。 結(jié)論：1.每周使用紫杉醇與IMRT同期治療局部

15、晚期鼻咽癌是可行且有效的。 2.照射野內(nèi)持續(xù)3周以上的Ⅲ級口腔粘膜反應是這一方案的主要DLT，血液學等其他不良反應較為輕微，紫杉醇的MTD為50mg/m2/周。這一劑量強度較其每周與常規(guī)放療聯(lián)合使用時的推薦劑量(30mg/m2/周)提高了20mg/m2/周。 3.每周紫杉醇與IMRT同期放化療方案治療局部晚期鼻咽癌的臨床緩解率較高，入組患者鼻咽病灶和頸部淋巴結(jié)的緩解率(CR+PR)均達100％，值得進一步進行Ⅱ期臨床研究