ALOX5AP基因多態(tài)性與急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究.pdf

1、背景：急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛(unstableangina pectoris,UAP)、ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)和非ST段抬高型心肌梗死(non—ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI),其致殘率和死亡率均很高,絕大

2、部分是由于在冠脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生粥樣斑塊破裂或裂隙、形成血栓、阻塞管腔而引起心肌缺血所致?；ㄉ南┧?-脂氧合酶激活蛋白(Arachidonate5-lipoxygenase activating protein,ALOX5AP)基因位于染色體13q12—13,包含5個(gè)外顯子,4個(gè)內(nèi)含子,長(zhǎng)度為31kb,是一個(gè)含有4個(gè)標(biāo)志性單核苷酸多態(tài)性的單倍體,這個(gè)基因編碼5-脂氧合酶激活蛋白(5-lipoxygenase activatingp

3、rotein,FLAP)。2004年,遺傳學(xué)研究組的Helgadottir等通過全基因組掃描的連鎖分析和關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)ALOX5AP基因的單倍HapA(SG13S25、SG13S114、SG13S89和SG13S32)使冰島人群心肌梗死(myocardial infraction,MI)和缺血性腦卒中(Ischemicstroke,IS)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍,將攜帶HapA MI患者的白細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),給予鈣離子激動(dòng)劑刺激后白細(xì)胞產(chǎn)生

4、的白三烯(leukotriene,LT)B4明顯高與對(duì)照組。另一ALOX5AP單倍型HapB(SG13S377、SG13S114、SG13S41和SG13S35)與英國人群的MI發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)。但Zee等卻未證實(shí)ALOX5AP基因及其單倍型與非冰島人群MI和IS的相關(guān)性。本研究旨在探討ALOX5AP基因多態(tài)性與國人ACS,包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛的可能關(guān)系。本研究分為兩個(gè)部分：
　　 第一部分：ALOX5AP基因SG13S

5、114T／A多態(tài)性與ACS的相關(guān)性研究。
　　 目的：探討中國蘇南地區(qū)漢族人群ALOX5AP基因SG13S114T／A多態(tài)性分布及其與ACS的相關(guān)性。
　　 方法：采用病例-對(duì)照研究方法,通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR—RFLP)檢測(cè)545例ACS患者(ACS組)和567例非冠心病(coronary heart disease,CHD)患者(對(duì)照組)ALOX5AP基因SG13S114T／A多態(tài)性。

6、>　　 結(jié)果：⑴ALOX5AP基因SG13S114T／A多態(tài)性在ACS組和對(duì)照組中均存在AA、AT和TT三種基因型。兩組基因型分布經(jīng)x2檢驗(yàn)均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),表明入選樣本具有群體代表性。⑵與對(duì)照組比較,ACS組AT(37.57％vs48.99％,P=0.015)基因型頻率較高,TT(48.15％vs38.17％,P=0.034)基因型頻率較低,AA(14.28％ vs12.84％)基因型和T(66

7、.93％vs62.66％)等位基因頻率分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.054和0.330)。⑶急性心肌梗死(AMI)組AT(30.30％vs56.41％,P=0.003)基因型頻率較高,TT(53.30％vs32.50％,P=0.017)基因型頻率較低,AA(16.67％vs13.54％)基因型和T(68.33％ vs60.26％)等位基因頻率分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.263和0.331)；⑷UAP組AT基因型頻率較高(30.

8、30％ vs47.14％,P=0.045),AA(16.67％vs10.00％,P=0.146)和TT(53.33％ vs42.86％,P=0.291)基因型以及T(68.33％ vs60.26％,P=0.727)等位基因頻率分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；⑸ACS患者男性組和女性組的AA(13.19％vs8.02％,5.41％ vs14.04％)、AT(37.50％vs33.69％,37.99％vs45.03％)和TT(49.31％vs58.2

9、9％,46.59％vs40.94％)基因型頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),而男性T等位基因頻率較高(68.06％ vs82.42％,P=0.046);⑹老年ACS組AT基因型頻率較高(38.58％ vs50.93％,P=0.041),TT基因型頻率較低(48.66％ vs35.28％,P=0.020),AA(12.76％vs13.79％)基因型和T(61.22％vs60.74％)等位基因頻率分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P分別為0.7

10、22和0.931)；年輕ACS組AA(16.96％vs10.11％)、AT(36.09％ vs50.00％)和TT(46.96％vs39.39％)基因型以及T(65.00％vs64.29％)等位基因頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.127、0.078、0.338和0.932)。⑺經(jīng)多因素回歸分析顯示,與ALOX5AP基因SG13S114T／A多態(tài)性ACS及其各亞組對(duì)照組比較顯示,AT和TT基因型和T等位基因與ACS的發(fā)病具有顯著相

11、關(guān)性(P分別為0.001、0.001和0.031)。亞組分析顯示,AT和TT基因型與AMI(P均<0.001)、UAP組AT基因型與UAP(P=0.007)、男性ACS組AT和TT基因型以及T等位基因頻率(P分別為0.000、0.001和0.016)、老年ACS組AT和TT基因型以及T等位基因頻率(P分別為0.004、0.001和0.013)與ACS的發(fā)病有顯著相關(guān)性。
　　 結(jié)論：中國蘇南地區(qū)漢族人群ALOX5AP基因SG13

12、S114T／A多態(tài)性在ACS組及其各亞組和各對(duì)照組中均存在AA、AT和TT三種基因型,并與ACS及其亞組AMI、UAP、男性ACS、老年ACS的發(fā)病均存在顯著相關(guān)性,提示該多態(tài)性可能ACS的發(fā)病機(jī)制中起作用。
　　 第二部分：ALOX5AP基因SG13S89G／A多態(tài)性與ACS的相關(guān)性研究。
　　 目的：探討ALOX5AP基因SG13S89G／A多態(tài)性在中國蘇南地區(qū)漢族人群中的分布及其與ACS的相關(guān)性。
　　 方

13、法：以494例ACS患者(病例組)和479例非CHD者(對(duì)照組)作為研究對(duì)象,應(yīng)用PCR-RFLP方法檢測(cè)ALOX5AP基因SG13S89G／A多態(tài)性。
　　 結(jié)果：ALOX5AP基因SG13S89G／A多態(tài)性在ACS組和對(duì)照組中均存在AA、GA和GG三種基因型。兩組基因型分布經(jīng)x2檢驗(yàn)均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05),表明入選樣本具有群體代表性。與對(duì)照組比較,ACS組中AA(0.20％vs0.21％)、G

14、A(5.06％vs5.01％)和GG(94.74％vs94.78％)基因型以及G(97.27％vs97.29％)等位基因頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P分別為0.983、0.973、0.996和0.980)。對(duì)相關(guān)因素行l(wèi)ogistic回歸分析顯示,ALOX5AP基因SG13S89G／A多態(tài)性AA、GA和GG基因型以及G等位基因頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)AMI、UAP、男性ACS、女性ACS、老年ACS以及年輕ACS

15、等6個(gè)亞組行單因素和多因素logistic分析,結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,AMI和UAP組、男性和女性ACS組以及老年ACS組和年輕ACS組AA、GA和GG基因型以及G等位基因頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),與ACS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。
　　 結(jié)論：中國蘇南地區(qū)漢族人群ALOX5AP基因SG13S89G／A多態(tài)性在ACS組及其各亞組和各對(duì)照組中均存在AA、GA和GG三種基因型,但與ACS及其亞組