兩類功能性化合物的合成、結(jié)構(gòu)及生物活性研究.pdf

1、順鉑(eis-platin)抗癌作用的發(fā)現(xiàn)及其在世界范圍內(nèi)廣泛的臨床應(yīng)用,成功推動(dòng)了抗癌金屬配合物的研究。設(shè)計(jì)、合成結(jié)構(gòu)新穎的具有抗癌活性功能的無機(jī)和有機(jī)配合物,成為藥物化學(xué)領(lǐng)域最富有挑戰(zhàn)性的課題之一。DNA是生物體中最重要的遺傳物質(zhì),它在遺傳信息的儲(chǔ)存、復(fù)制及轉(zhuǎn)錄中都具有非常重要的作用,基于許多抗癌藥物是以DNA為靶點(diǎn),本論文首先以草酰胺無機(jī)金屬配合物與DNA的相互作用研究為切入點(diǎn),以尋找高效、低毒的抗癌活性金屬配合物為主要目標(biāo),設(shè)計(jì)

2、、合成了新型不對(duì)稱草酰胺配體,并分別以其和實(shí)驗(yàn)室原來已經(jīng)合成的對(duì)稱草酰胺配體作為橋聯(lián)配體合成了一系列橋聯(lián)過渡金屬多核化合物;其次,作為金屬類藥物的另一個(gè)方面有機(jī)金屬類,我們選擇了與鉑具有某些共性(如氧化態(tài)相似)的有機(jī)錫化合物作為切入點(diǎn),用從生物化學(xué)和藥理學(xué)的角度看與人體生命物質(zhì)密切相關(guān),且具有復(fù)雜可變配位行為的含氮原子或帶有氨基取代基的芳香環(huán)一元羧酸和配位點(diǎn)較多的多元羧酸配體,設(shè)計(jì)合成了一系列新型的有機(jī)錫化合物。對(duì)于以上兩類化合物分別采

3、用元素分析、紅外光譜、電子光譜等手段進(jìn)行了表征,用單晶X-射線衍射手段測(cè)定并解析了其中的十五個(gè)化合物單晶結(jié)構(gòu),研究了影響它們結(jié)構(gòu)的因素;在此基礎(chǔ)上采用光譜法和電化學(xué)法等方法,從分子水平上研究了這些過渡金屬多核化合物與DNA的相互作用;應(yīng)用SRB法從細(xì)胞水平上測(cè)定了以上所有化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞(SMMC-7721)和人肺腺癌細(xì)胞(A549)及其它一系列腫瘤細(xì)胞株的體外細(xì)胞毒活性。
　　 本論文主要包括以下四個(gè)方面的工作:
　　

4、 一、設(shè)計(jì)并合成了1個(gè)對(duì)稱草酰胺配體N,N'-雙(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H2dmapox)(L1),與2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的不對(duì)稱草酰胺配體,N-(2-羧基-4-C1苯氨基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob)(L2),N-(2-羧基5-C1苯氨基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob)(L3),采用質(zhì)譜、核磁、紅外、元素分析和X-ray單晶衍射等方法對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征,后兩種為新化合物。
　　

5、二、由已合成的草酰胺配體做橋聯(lián)配體,通過變換合成方法,調(diào)控金屬離子的種類、物料配比、端基配體、抗衡陰離子、溶劑等條件實(shí)現(xiàn)了配合物種類、結(jié)構(gòu)和配位方式的多樣性,成功地合成了一系列新化合物,培養(yǎng)得到了其中6個(gè)化合物的單晶:{Cu2(dmapox)(OH)2(ClO4)(H2O)·H2O}n(1)、[Cu2(Pya)2(CH3OH)2]·(H2dmapox)(2)、[Cu2(dmapob)(phen)]2·(ClO4)2(4)、[Cu3(ma

6、pob)2(H2O)(CH3OH)]2·2CH3OH(5)、{[Cu2(dmapob)2Mn(H2O)]2·2H2O}n(6)、{Mn(phen)2[Cu(dmapob)(ClO4)]·2H2O(7);由選取的芳環(huán)羧酸配體通過調(diào)控物料配比、溫度、溶劑等條件成功地合成了8個(gè)新穎的有機(jī)錫化合物:[Sn(aiba)Ph3](8)、[Sn4(nBu)8(aiba)O2](9)、[Sn4(nBu)8(amca)O2](10)、[nBu3Sn(ap

7、ca)]n(11)、{[Ph3Sn)4(1,2,4,5-btca)]}n(12)、[(Ph3Sn)4(1,2,4,5-btca)](13)、[(nBu3Sn)16(1,2,4,5-btca)6]}n(14)、{[Ph3Sn(DMF)]2(1,4-alpc)}(15)。采用不同的培養(yǎng)方法分別得到了質(zhì)量較好的單晶,解析了化合物的單晶結(jié)構(gòu),確定了化合物中金屬原子的配位環(huán)境,研究了氫鍵、芳環(huán)堆積等弱相互作用在構(gòu)筑化合物晶體結(jié)構(gòu)中發(fā)揮的重要作用。

8、
　　 三、采用紫外光譜、熒光光譜、粘度法及電化學(xué)方法等研究了草酰胺無機(jī)金屬多核化合物與鯡魚精DNA的相互作用,判斷了化合物與DNA之間相互作用的模式并確定了它們相互作用的強(qiáng)度。研究表明,配體(L2)和(L3)與DNA可能以部分插入模式相結(jié)合;化合物(4)～(7)與DNA之間主要是插入作用模式:而化合物(1)～(2)則主要是以溝槽模式與DNA發(fā)生相互作用的。在此基礎(chǔ)上,分析了化合物自身結(jié)構(gòu)和化合物與DNA相互作用模式及強(qiáng)度間的聯(lián)

9、系,初步研究了這些化合物與DNA相互作用的構(gòu)效關(guān)系。
　　 四、采用SRB法分別對(duì)以上多核無機(jī)和有機(jī)金屬化合物進(jìn)行了體外細(xì)胞毒活性測(cè)試,初步分析了化合物結(jié)構(gòu)和研究結(jié)果表明,部分化合物對(duì)人肝癌細(xì)胞(SMMC-7720、人肺腺癌細(xì)胞(A549)、P388(白血病)、MCF-7(乳腺癌)和WiDr(結(jié)腸癌)中的一種或幾種腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出較強(qiáng)抑制活性,其中草酰胺配合物中(6)的抑制腫瘤細(xì)胞株SMMC-7721和A549活性最為顯著,對(duì)兩