反式桂皮酸自微乳制劑及其抗糖尿病藥效學(xué)研究.pdf

1、反式桂皮酸（trans-Cinnamic acid，t-CA），C9H8O2，一種酚酸類化合物，具有良好的抗炎、抗菌、抗癌、抗腫瘤以及抗氧化等廣泛的藥理作用。t-CA難溶于水，可溶于醇類等有機(jī)溶劑中，較低的溶解性導(dǎo)致t-CA在體內(nèi)的吸收效果較差，口服生物利用度較低。而自微乳遞藥系統(tǒng)(SMEDDS)是一種能增加難溶性藥物溶解度和生物利用度的新型納米制劑，為了提高t-CA的溶解度和生物利用度，本文將t-CA制備成了t-CA SMEDDS，并

2、對(duì)其體外釋放及大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)進(jìn)行了研究。最后，通過四氧嘧啶誘導(dǎo)大鼠致糖尿病，探究了t-CA在抗糖尿病方面的藥效，并與t-CA原料藥懸浮液、t-CA SMEDDS制劑以及市售制劑鹽酸二甲雙胍片混懸液(MET)進(jìn)行了比較。本論文共分為以下五部分:
　　第一部分 綜述
　　綜述主要分為以下三個(gè)部分:第一部分主要對(duì)t-CA的研究概況、理化性質(zhì)以及藥理作用等進(jìn)行了綜述;第二部分主要闡述了糖尿病的相關(guān)概況、實(shí)驗(yàn)性糖尿病動(dòng)物模型的構(gòu)建方法

3、以及關(guān)于t-CA用于糖尿病治療領(lǐng)域潛在藥理活性的理論依據(jù);第三部分對(duì)當(dāng)前口服納米制劑進(jìn)行了簡(jiǎn)單的概述，包括聚合納米粒、膠束、微球、固體脂質(zhì)納米粒等，并對(duì)本研究選擇的自微乳制劑的概況進(jìn)行了綜述。
　　第二部分 處方前研究
　　本部分建立了專屬性好、靈敏度和精密度高的測(cè)定t-CA含量的HPLC體外分析方法。利用該法測(cè)定了t-CA在不同的油相、表面活性劑和助表面活性劑中的溶解度，為SMEDDS處方中輔料的篩選奠定了基礎(chǔ)，并對(duì)t-C

4、A原料藥在不同pH的溶出介質(zhì)和不同溫度水中的平衡溶解度進(jìn)行了考察，而且測(cè)定了t-CA的油水分配系數(shù)。結(jié)果表明t-CA的溶解度較差，口服后不易在胃腸道內(nèi)吸收。
　　第三部分 反式桂皮酸自微乳處方研究及其體外質(zhì)量評(píng)價(jià)
　　本部分通過原料藥t-CA在待選輔料中的溶解度的測(cè)定結(jié)果以及對(duì)偽三元相圖的構(gòu)建和油相含量對(duì)自微乳粒徑的影響等方面的綜合考察，最終確定SMEDDS的最佳處方為:30％的IPM（油相），60％的Cremophor E

5、L35（表面活性劑）和10％的PEG400（助表面活性劑）;通過在空白SMEDDS處方中的不同載藥量和載藥后6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定性（加速條件、常溫環(huán)境和低溫條件方面）的考察，確定了該空白SMEDDS的最大載藥量為70 mg·g-1。最后，對(duì)t-CA SMEDDS進(jìn)行了一系列的物理表征，如粒徑、Zeta電位、TEM，并考察了自乳化影響因素-及體外釋放特性。結(jié)果表明:該t-CA SMEDDS的平均粒徑僅為28 nm、平均Zeta電位為-23.1 m

6、V，TEM結(jié)果顯示t-CA SMEDDS自乳化微乳液的粒子呈現(xiàn)圓球形或類球形，且分布均勻;在不同溫度和不同稀釋倍數(shù)的釋放介質(zhì)中都能夠快速的自乳化;體外釋放實(shí)驗(yàn)表明:在15 min內(nèi)，t-CA SMEDDS在三種不同介質(zhì)中的累積釋放率均在90％以上，而t-CA原料藥均小于50％，且t-CA SMEDDS的釋放行為基本上不受介質(zhì)pH值的影響。
　　第四部分 反式桂皮酸自微乳在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)研究
　　本部分建立了專屬性良好、

7、符合分析測(cè)定方法學(xué)要求的HPLC體內(nèi)分析方法。該法以t-CA原料藥懸浮液為參比，通過口服灌胃給予SD大鼠t-CA SMEDDS制劑（t-CA劑量80 mg·kg-1），內(nèi)標(biāo)法測(cè)定血藥濃度，對(duì)t-CA SMEDDS在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示:t-CA SMEDDS的Cmax(23.6μg·mL-1)與t-CA原料藥的Cmax(9.62μg·mL-1)相比有顯著增大;t-CA SMEDDS的Tmax(0.17h)與t-CA原

8、料藥的Tmax(0.083 h)相比相差不大;t-CA SMEDDS的AUC0-∞（13.47±3.53μg·h·mL-1）與t-CA原料藥的AUC0-∞(5.51±1.56μg·h·mL-1)相比有明顯的增加。以t-CA懸浮液參比，t-CA SMEDDS的相對(duì)生物利用度達(dá)到246％。此外，對(duì)t-CA SMEDDS進(jìn)行了體內(nèi)外相關(guān)性考察，結(jié)果表明:體內(nèi)外相關(guān)性良好。
　　第五部分 反式桂皮酸自微乳抗糖尿病藥效學(xué)初步研究
　　

9、本部分探究了t-CA原料藥和t-CA SMEDDS在抗糖尿病方面的藥理作用。采用適宜劑量(120 mg·kg-1)的四氧嘧啶誘導(dǎo)Wistar大鼠致糖尿病，該法造模速度快、穩(wěn)定性好且未出現(xiàn)糖尿病大鼠死亡。造模成功后對(duì)糖尿病模型組分別灌胃給予t-CA原料藥懸浮液、自制t-CA SMEDDS和市售制劑MET混懸液一個(gè)月，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:t-CA具有抗糖尿病作用，與對(duì)照組相比，模型組大鼠的體重有所增加，而BG、TC、TG、ALT和AST等指標(biāo)水平