SARS恢復(fù)期肺纖維化機(jī)制研究.pdf

1、目的：SARS是新發(fā)現(xiàn)的呼吸道傳染性疾病，人類(lèi)既往未見(jiàn)病例報(bào)道，長(zhǎng)期預(yù)后尚缺乏資料。從現(xiàn)有的病理資料和多數(shù)學(xué)者認(rèn)為嚴(yán)重病例可能遺留程度不等的肺纖維化。故有必要對(duì)SARS恢復(fù)期患者進(jìn)行隨訪，對(duì)其臨床痊愈后進(jìn)行追蹤觀察，尤其是對(duì)SARS恢復(fù)期肺纖維化的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素進(jìn)行研究。本項(xiàng)目利用我院SARS恢復(fù)期患者這一特殊人群資源，通過(guò)觀察SARS患者康復(fù)后肺纖維化情況，探討了恢復(fù)期肺纖維化機(jī)制及其相關(guān)影響因素，為SARS并發(fā)肺纖維化機(jī)理的認(rèn)識(shí)

2、及治療提供一定的理論基礎(chǔ)。 方法：SARS恢復(fù)期患者47例，男14人，女33人。平均年齡33.06歲±10.24歲，在第一次復(fù)查(發(fā)病后6個(gè)月)后按照胸部CT的結(jié)果將SARS恢復(fù)期患者分為SARS并發(fā)肺纖維化組和SARS非肺纖維化組。研究對(duì)象分別于發(fā)病后6、9、12個(gè)月進(jìn)行第一次、第二次和第三次健康復(fù)查。健康對(duì)照組：64人，男25人，女39人，平均年齡29.28歲±6.82歲(與病例組相比無(wú)明顯差異p=0.056)。觀察SARS

3、并發(fā)肺纖維化的自然結(jié)局，并探討其機(jī)制；本項(xiàng)目采用多指標(biāo)全面地描述了SARS并發(fā)肺纖維化的預(yù)后，設(shè)計(jì)問(wèn)卷調(diào)查有關(guān)癥狀與體征；用螺旋CT掃描確診有無(wú)肺纖維化；用肺功能儀評(píng)價(jià)通氣/換氣功能；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清中相關(guān)可溶性細(xì)胞因子的含量；生化法檢測(cè)肝腎功、心肌酶譜；全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血常規(guī)；用流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞CD4+、CD8+亞型；用放免的方法檢測(cè)ACTH、Cr、E2和T的濃度。數(shù)據(jù)在SPSS11.5軟件上進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

4、，計(jì)算均值和標(biāo)準(zhǔn)差，并進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，α取值0.05。 結(jié)果：1SARS康復(fù)人員肺纖維化癥狀與體征的關(guān)系通過(guò)全面的體格檢查包括胸部CT和肺功能檢查等，我們初步認(rèn)為患者所提供的癥狀和體征與其肺纖維化之間沒(méi)有明確的相關(guān)性(P＞0.05)，而且也沒(méi)有逐漸加重的趨勢(shì)。提示我們SARS患者恢復(fù)后存在肺纖維化，但是其臨床癥狀并不明顯，也沒(méi)有逐漸加重的趨勢(shì)，可能為一個(gè)自限性的過(guò)程。 2SARS并發(fā)肺纖維化長(zhǎng)期胸部CT隨訪觀察在三次復(fù)查

5、中，發(fā)病后6個(gè)月組肺纖維化陽(yáng)性率為31.91％(15/47)，發(fā)病后9個(gè)月組肺纖維化陽(yáng)性率為25.53％(12/47)，發(fā)病后12個(gè)月組肺纖維化陽(yáng)性率為17.02％(8/47)，雖然有下降的趨勢(shì)，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，三者之間并沒(méi)有顯著性差異(χ2=2.812，P=0.245)。將三次復(fù)查的胸部CT按毛玻璃樣或(和)網(wǎng)格狀影出現(xiàn)的肺葉的個(gè)數(shù)再次統(tǒng)計(jì)其三組之間的差異，我們發(fā)現(xiàn)其整體的陽(yáng)性率沒(méi)有顯著性差異，所侵及的肺葉數(shù)目之間也不存在顯著性差異(χ

6、2=15.465，P=0.217)。但都存在逐漸下降的趨勢(shì)，也許是病例數(shù)太少，或由于隨訪時(shí)間還須延長(zhǎng)。1年隨訪結(jié)果結(jié)果表明SARS后遺癥—肺纖維化呈現(xiàn)穩(wěn)定，并逐漸恢復(fù)減輕趨勢(shì)。 3SARS并發(fā)肺纖維化長(zhǎng)期肺功能變化的隨訪觀察患者雖然無(wú)明顯的阻塞性通氣障礙，但患者普遍存在RV升高，11名患者(11/26=42.3％)RV＞120％。反映了患者具有早期小氣道阻塞的表現(xiàn)，RV的升高獨(dú)立于FEF50、FEV184.8±16.7％、FEV

7、1/FVC的改變，是早期小氣道的病變特點(diǎn)，是肺泡炎所致的氣體陷閉的結(jié)果，可能反映了肺實(shí)質(zhì)的侵瀾尚未完全吸收。普通肺纖維化常見(jiàn)的肺功能表現(xiàn)是TLC和RV的同時(shí)下降，SARS肺纖維化肺功能變化的特點(diǎn)與之完全不同。兩次肺功能比較：FEV1、FEV1/FVC，DLCO、DLCO/VA均無(wú)顯著改變(P＞0.05)，但隨時(shí)間延長(zhǎng)TLC、RV有增加的趨勢(shì)。 4SARS康復(fù)期細(xì)胞因子變化與肺纖維化的關(guān)系SARS肺纖維化、非纖維化與對(duì)照組互相比較

8、，臨床康復(fù)后早期(6個(gè)月)SARS肺纖維化及非肺纖維化組血清TGF-β1水平升高(P＜0.05)，12月后與健康對(duì)照組無(wú)差異；血清TNF-α水平變化顯示僅9月時(shí)顯著高于其余組(P＜0.05)；向IL-1水平，肺纖維化組6個(gè)月時(shí)高于非肺纖維化組，且差異顯著(P＜0.05)，此后各組無(wú)差異；血清PDGF水平各時(shí)間點(diǎn)SARS有、無(wú)肺纖維化組之間無(wú)差異，但高于健康對(duì)照組(P＜0.05)；血清IL-1β、MCP-1水平各組間比較無(wú)差異(P＞0.0

9、5)；血清Col-Ⅰ水平僅于6個(gè)月時(shí)SARS纖維化與肺纖維化組間比較見(jiàn)顯著差異(P＜0.05)，余時(shí)間點(diǎn)無(wú)差異；血清Col-Ⅲ水平，SARS組明顯高于健康人(P＜0.05)，但肺纖維化與非肺纖維化組比較無(wú)顯著差異。提示：(1)SARS康復(fù)早期TGF-β、IL-1與SARS肺纖維化關(guān)系可能最密切；(2)未觀察到其他細(xì)胞因子水平與纖維化的關(guān)系，發(fā)生纖維化與無(wú)纖維化的SARS患者間無(wú)明顯差異，可能說(shuō)明恢復(fù)期原有肺纖維化穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展，并逐漸恢復(fù)；

10、(3)SARS康復(fù)患者血清多種細(xì)胞因子水平高于健康者，可能說(shuō)明細(xì)胞因子在導(dǎo)致SARS病變中發(fā)揮重要作用。 5SARS康復(fù)人員臨床常規(guī)指標(biāo)的隨訪觀察5.1SARS-CoV可導(dǎo)致除肺以外的多器官感染，因此我們隨訪監(jiān)測(cè)SARS康復(fù)期患者常規(guī)臨床指標(biāo)，以觀察是否SARS急性期導(dǎo)致的異常實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是否持續(xù)存在，是否出現(xiàn)延遲或遲發(fā)異常，SARS肺纖維化患者是否存在常規(guī)指標(biāo)異常。我們隨訪檢查SARS康復(fù)人員發(fā)病后6、9、12個(gè)月肝功能、心肌酶

11、水平。SARS并發(fā)肺纖維化與肝功能、心肌酶的Logistic相關(guān)分析的研究中可見(jiàn)在恢復(fù)期的早期(6個(gè)月)肺纖維化與LDH(OR=1.064)、ALB(OR=0.539)具有相關(guān)關(guān)系；在恢復(fù)期的晚期(12個(gè)月)肺纖維化與HBDH(OR=1.042)CK-MB(OR=0.760)具有相關(guān)關(guān)系，且具有顯著性意義(P＜0.05)。提示SARS并發(fā)肺纖維化與LDH、ALB、HBDH、CK-MB水平變化具有相關(guān)性，但本研究尚不能闡明這些相關(guān)因素之間

12、聯(lián)系的機(jī)理。 5.2隨訪監(jiān)測(cè)SARS并發(fā)肺纖維化患者康復(fù)期6、9、12個(gè)月血液常規(guī)(WBC、LYM、MID、GRN、LYM、MID％、GRN％、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、RDW、PLT、MPV、PDW)變化，探討與肺纖維化的關(guān)系及其臨床意義。研究對(duì)象分組與前相同。在SARS并發(fā)肺纖維化與血常規(guī)的Logistic相關(guān)分析表明雖然MCV(OR=1.046)與MCH(OR=0.660)可以入選方程，但并不具有顯

13、著性意義(P＞0.05)?？赡苷f(shuō)明SARS并發(fā)肺纖維化恢復(fù)期，肺纖維化與血常規(guī)指標(biāo)沒(méi)有相關(guān)關(guān)系。 5.3隨訪SARS康復(fù)人員發(fā)病后9個(gè)月血液中淋巴細(xì)胞亞群的變化，探討其與肺纖維化的關(guān)系及意義。SARS并發(fā)肺纖維化與CD3+、CD4+、CD8+和CD[/CD8+的Logistic相關(guān)分析顯示，CD4+的數(shù)量與肺纖維化存在相關(guān)關(guān)系(P=0.041)，OR=0.93(95％C.I.0.861-0.997)，CD3、CD8+和CD4+/

14、CD8+則不能入選方程。本研究結(jié)果提示SARS患者CD4+細(xì)胞減少程度與肺纖維化關(guān)系密切。 6甲基強(qiáng)的松龍治療對(duì)SARS康復(fù)人員腎上腺皮質(zhì)功能及性激素水平的長(zhǎng)期影響6.1在SARS急性期治療過(guò)程中大部分患者使用大劑量甲基強(qiáng)的松龍，其是否對(duì)患者腎上腺皮質(zhì)功能有長(zhǎng)期影響尚不清楚。本研究通過(guò)隨訪檢測(cè)皮質(zhì)激素治療SARS康復(fù)人員發(fā)病后9、12個(gè)月血促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及皮質(zhì)醇(Cr)的濃度，探討大劑量甲基強(qiáng)的松龍是否長(zhǎng)期影響腎上

15、腺皮質(zhì)功能。9與12月比較，9個(gè)月ACTH濃度明顯低于發(fā)病12個(gè)月及正常對(duì)照組(P＜0.05)，Cr濃度明顯高于12個(gè)月及正常對(duì)照組(P＜0.05)；發(fā)病12個(gè)月血清ACTH濃度明顯高于發(fā)病9個(gè)月及正常對(duì)照組(P＜0.05)，Cr濃度明顯低于發(fā)病9個(gè)月及正常對(duì)照組(P＜0.05)。不同劑量甲基強(qiáng)的松龍對(duì)ACTH及Cr的影響：9個(gè)月4000mg、4000-8000及8000mg三種劑量對(duì)ACTH與Cr影響無(wú)差異；發(fā)病12個(gè)月時(shí)4000mg

16、以下組ACTH、Cr濃度與健康對(duì)照組無(wú)明顯差別，4000-8000mg組ACTH濃度與健康對(duì)照組無(wú)明顯差別，Cr低于健康對(duì)照組(P＜0.05)，8000mg以上組ACTH高于健康對(duì)照組(P＜0.05)，Cr低于健康對(duì)照組(P＜0.05)。研究結(jié)果表明，甲基強(qiáng)的松龍可導(dǎo)致長(zhǎng)期腎上腺皮質(zhì)功能抑制，與使用劑量有關(guān)。6.2性激素水平受影響，本隨訪研究擬觀察大劑量甲基強(qiáng)的松龍治療SARS是否對(duì)體內(nèi)雌二醇(E2)和睪酮(T)產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。于發(fā)病后1

17、2個(gè)月檢測(cè)血清E2和T，分別與健康人對(duì)照。研究對(duì)象：SARS康復(fù)期患者64例(男23人，女41人，平均年齡31.90歲±10.71歲)，健康對(duì)照組30人(男15人，女15人，平均年齡30.55歲±8.85歲)。結(jié)果表明，皮質(zhì)激素治療除可影響腎上腺皮質(zhì)功能外，對(duì)血漿性激素水平也有長(zhǎng)期影響，并且對(duì)女性性激素水平的影響較男性患者更為明顯。 結(jié)論：1SARS后遺癥—肺纖維化呈現(xiàn)穩(wěn)定，并逐漸恢復(fù)減輕趨勢(shì)；2SARS康復(fù)早期TGF-β1、I