氟苯尼考琥珀酸鈉的合成與藥理作用初探.pdf

1、根據(jù)前藥原理，本課題用琥珀酸酐與氟苯尼考的羥基酯化，驗(yàn)證性的合成了氟苯尼考的水溶性前藥——氟苯尼考琥珀酸酯(F-S)及其鈉鹽。并初步研究了氟苯尼考琥珀酸鈉(F-S-Na)的抑菌活性與急性毒性。 氟苯尼考分子中存在一個仲羥基，在催化劑存在下，可以與酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)。本研究合成的F-S，通過熔點(diǎn)儀及高效液相色譜儀(HPLC)分析，表明化合物具有很高的純度；紫外吸收光譜測定表明修飾物可能有苯環(huán)、-OH、-X及C=O存在；紅外吸收光譜測

2、定表明修飾物結(jié)構(gòu)與氟苯尼考相似，且增加了羧酸羰基與酯羰基；通過1H-NMR和13C-NMR的譜圖可判斷修飾物的分子連接方式正確，質(zhì)譜解析進(jìn)一步證明了F-S結(jié)構(gòu)的正確性。結(jié)合以上的所有方法，確證了F-S的分子結(jié)構(gòu)。 將F-S制成鈉鹽后，水溶性大于500mg/mL，超過300mg/mL的臨床制劑要求。 本課題采用HPLC法研究了F-S-Na在不同情況下的水解情況。氟苯尼考與F-S-Na均在224nm有最大紫外吸收，且流動相中

3、加入磷酸后，兩者在HPLC分析中均能得到良好的分離峰。氟苯尼考與F-S-Na的保留時間分別為10.3min和13.9min。 室溫下，F(xiàn)-S-Na于水中放置60天后，水解為氟苯尼考的相對轉(zhuǎn)化率(氟苯尼考峰面積/氟苯尼考與F-S-Na峰面積之和)僅為0.706％，表明水對于F-S-Na酯鍵的斷裂影響不大；37℃下，F(xiàn)-S-Na在新生牛血清中培養(yǎng)4h，相對轉(zhuǎn)化率不足3％，即使培養(yǎng)了72h，相對轉(zhuǎn)化率也只有3.844％。 而當(dāng)

4、F-S-Na以100.0mg/kg．b．w．(折合成氟苯尼考為76.2mg/kg．b．w.)對大鼠進(jìn)行肌注給藥后，血漿中的F-S-Na迅速轉(zhuǎn)化為氟苯尼考，給藥后1h血漿中氟苯尼考達(dá)峰濃度25.05μg/mL，相對轉(zhuǎn)化率為77.71％；給藥后4h內(nèi)，血中氟苯尼考濃度大于6μg/mL，維持著極高的有效血藥濃度，F(xiàn)-S-Na得以有效和相當(dāng)大量的轉(zhuǎn)化為氟苯尼考，預(yù)示著該化合物良好的臨床治療效果，約8h后，氟苯尼考進(jìn)入低血藥濃度持續(xù)維持階段。

5、 以上水解試驗(yàn)表明F-S-Na在體外具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，須進(jìn)入體內(nèi)后，受到某種酶催化才能有效及高效的轉(zhuǎn)化為氟苯尼考，證明氟苯尼考水溶性前藥設(shè)計成功。 抑菌活性研究中，微量稀釋法測定氟苯尼考對大腸桿菌、金葡球菌、枯草桿菌、傷寒桿菌、沙門氏菌、綠膿桿菌、變形桿菌與四聯(lián)球菌的最低抑菌濃度分別為0.5、4、2、1、2、2、1與2μg/mL，而F-S-Na對這八種細(xì)菌的最低抑菌濃度分別為64、256、128、128、256、256、