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文檔簡介
1、本論文對具有抗腫瘤活性的化合物RY10-4合成進行了優(yōu)化,以及其在體外和體內(nèi)對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的作用進行了研究,并對RY10-4體內(nèi)抑制乳腺癌移植瘤生長的可能作用機制作了探究。主要內(nèi)容包括兩部分:第一部分確定RY10-4的合成路線,優(yōu)化合成條件,以提高合成收率;第二部分在細(xì)胞水平研究了RY10-4對乳腺癌MCF-7細(xì)胞的作用;建立裸鼠移植瘤模型,研究其在體內(nèi)對乳腺癌的作用,并探究可能作用機制。
第一部分、RY10-4的合成
2、優(yōu)化研究
目的:確定2-(1-羥基-4-酮-2,5-環(huán)己二烯)-吡喃-4-酮(RY10-4)的合成反應(yīng)路線,提高合成收率,使RY10-4的合成得到優(yōu)化。
方法:設(shè)計RY10-4的合成路線,通過實驗分析,并與已報道路線對比,確定反應(yīng)合成路線,優(yōu)化反應(yīng)路線中關(guān)鍵步驟反應(yīng)條件,提高反應(yīng)收率,并對中間體和目標(biāo)產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)確證。
結(jié)果:通過對多條路線的試驗和分析,確定以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)為起始反應(yīng)物
3、,經(jīng)取代、1,3-偶極環(huán)加成為異惡唑、開環(huán)、脫甲基、氧化等六步反應(yīng)合成RY10-4。成功確證合成線路中5個中間體和RY10-4的結(jié)構(gòu);經(jīng)過HLPC檢測,RY10-4的純度為96.70%。重點優(yōu)化了第二步和第六步反應(yīng)的條件,使這兩步的收率分別提高到85%和38%。
結(jié)論:通過對各步反應(yīng)中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確認(rèn),確定了RY10-4的合成路線;通過對關(guān)鍵步驟的條件優(yōu)化,大幅度提高了RY10-4的合成收率。
第二部分、RY
4、10-4抗乳腺癌活性研究
目的:研究化合物RY10-4在體外對乳腺癌MCF-7細(xì)胞作用,探討RY10-4對乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤抑制作用及其可能的作用機制。
方法:通過MTT染色法,研究RY10-4在體外對乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞的抑制作用;通過Annexin V/PI雙染法檢測,檢測RY10-4誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。創(chuàng)建MCF-7細(xì)胞的裸鼠移植瘤模型,將造模裸鼠隨機分為模型組、RY10-4低劑量組(7.5mg·k
5、g-1)、RY10-4高劑量組(15mg·kg-1)和紫杉醇組(15mg·kg-1);各組均采取隔天腹腔注射給藥,并檢測各組荷瘤裸鼠移植瘤體積和體重變化。給藥16 d后,處死所有裸鼠,稱取各組移植瘤質(zhì)量,TUNEL法檢測各組移植瘤凋亡指數(shù),并通過Western blot測定移植瘤中Bcl-2、Bax和MAPK通路蛋白的表達(dá)。
結(jié)果:RY10-4可顯著抑制MCF-7細(xì)胞的增殖,且能明顯誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。與模型組比較,RY10-4
6、低、高治療組和紫杉醇組瘤體積明顯減小,瘤質(zhì)量明顯減輕,抑瘤率分別為29.8%,47.2%,53.8%。TUNEL法結(jié)果顯示,各治療組能明顯引起移植瘤細(xì)胞凋亡(P<0.01)。Western blot結(jié)果顯示,隨著RY10-4治療量的增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)下調(diào),促凋亡蛋白 Bax的表達(dá)增加,Bcl-2/Bax值顯著下降,與模型組相比差異具有統(tǒng)計學(xué)的意義;另外,RY10-4治療組移植瘤細(xì)胞中的p-p38和p-ERK表達(dá)量明顯增加。
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