抗病毒治療及免疫因素對慢性乙型肝炎預(yù)后的影響研究.pdf

1、目的：慢性乙型肝炎是我國的常見病之一，全國約有1.2億人慢性攜帶乙肝病毒（HBV），在慢性乙型肝炎的漫長病程中，肝組織發(fā)生反復(fù)的炎癥活動，纖維組織產(chǎn)生和不斷積累，最終導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。對于慢性乙型肝炎的治療，雖然經(jīng)過幾十年的不斷研究已經(jīng)有了較為有效的治療方案，但是徹底根除HBV的感染及治愈與其感染相關(guān)的疾病還存在著許多問題，為尋求最佳干預(yù)慢性乙型肝炎的病情進程和不良預(yù)后的時機和方法，我們研究了慢性乙型肝炎病情進展的一些相關(guān)影響因

2、素、適應(yīng)性免疫及抗病毒治療對慢性乙型肝炎預(yù)后的影響，希望能從所研究的內(nèi)容中找出治療慢性乙型肝炎的最佳治療方案，以最大限度地阻止病情的進展和不良預(yù)后的發(fā)生。
　　方法：1.利用232例慢性乙型肝炎患者的臨床和肝組織病理資料，以病理診斷進行分組比較。分為慢性乙型肝炎輕度、中度、重度及早期肝硬化，G1G2與G3G4（G：肝組織炎癥分級）組、S1S2與S3S4（S：肝組織纖維化分期）組。分析各組間與年齡、性別、HBV感染總病程、診斷慢性乙

3、型肝炎的病程、肝功能及HBVDNA的關(guān)系；各組間肝組織炎癥活動分級、纖維化分期與肝功能、HBVDNA的關(guān)系，抗病毒治療及抗病毒治療應(yīng)答對慢性乙型肝炎炎預(yù)后的影響；2.在232例患者中對40例慢性乙型肝炎患者進行了兩次肝穿，分為兩組即抗病毒治療組和未抗病毒治療組（兩組兩次肝穿間隔時間125周左右），比較兩組、兩次肝穿肝組織病理資料，進一步分析抗病毒治療性干預(yù)對慢性乙型肝炎預(yù)后的影響；3.細胞因子對慢性乙型肝炎病情進展和預(yù)后的影響研究：收集

4、232例中的132例慢性乙型肝炎患者的臨床資料和病理資料，收集肝穿前患者的血清，采用ELASIA方法，檢測外周血清中IL-4、IFN-α、IFN-γ、TNF-α、EGF、TGF-α、TGFβ1、HGF的濃度，分析IL-4、IFN-α、IFN-γ、TNF-α與各型慢性乙型肝炎、肝組織炎癥程度及HBVDNA復(fù)制程度的關(guān)系，EGF、TGF-α、TGFβ1、HGF與各型慢性乙型肝炎、HBVDNA復(fù)制程度及肝組織纖維化程度的關(guān)系；4.采用流式細胞

5、儀檢測132例中的50例外周血CD4+、CD8+、CD4+CD25+的頻率百分比，從50例患者中檢測HLA-A2陽性28例患者外周血的受HLA-A2限制的特異表位HBC18-27的CTL的頻率百分比，免疫熒光和激光共聚焦定性檢測50例中的46例患者肝組織中的CD4+、CD8+、CD4+CD25+在肝組織的分布，分析各型慢性乙型肝炎、HBVDNA水平與上述免疫細胞的關(guān)系。
　　結(jié)果：1.肝組織活檢病理檢查是更準(zhǔn)確的診斷慢性乙型肝炎的

6、一種可行方法；病情進展的程度與診斷為慢性乙型肝炎的病程、男性、ALT/AST比值的下降、高水平的HBVDNA、未抗病毒治療及抗病毒治療應(yīng)答差是一致的；2.有效的抗病毒治療能改善肝組織的炎癥活動、減緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維的形成；3.IFN-α、IFN-γ、TNF-α在肝組織炎癥明顯活動組增高，明顯高于正常對照組，慢性乙型肝炎重度、早期肝硬化組增高，明顯高于正常對照組，IFN-α、IFN-γ、TNF-α在HBVDNA≥105cp/ml組增高，明顯

7、高于HBVDNA<105cp/ml組，IL-4相反。HGF、EGF、TGFα、TGFβ1在肝組織炎癥明顯活動組增高，在慢性乙型肝炎重度、早期肝硬化組增高，均明顯高于正常對照組，HGF、EGF、TGFα、TGFβ1在S3S4組增高，明顯高于S1S2組；4.慢性乙型肝炎患者外周血單個核細胞中的受HLA-A2限制的特異表位HBC18-27的CTL在HBVDNA≥105cp/ml組的頻率百分比降低，明顯低于HBV<105cp/ml組，而CD4+

8、CD25+細胞在HBVDNA≥105cp/ml組的頻率百分比增高，明顯高于HBV<105cp/ml組，且受HLA-A2限制的特異表位HBC18-27的CTL與CD4+CD25+呈負相關(guān)關(guān)系；CD4+、CD8+細胞的頻率百分比在HBVDNA≥105cp/ml組和HBV<105cp/ml組之間比較，無明顯差別；慢性乙型肝炎中度、慢性乙型肝炎重度組及早期肝硬化組與慢性乙型肝炎輕度組比較，外周血單個核細胞中的CD4+、CD8+細胞的頻率百分比均

9、無明顯差別，慢性乙型肝炎重度組及早期肝硬化組的受HLA-A2限制的特異表位HBC18-27CTL的頻率百分比下降，明顯低于慢性乙型肝炎輕度組，而CD4+CD25+的頻率百分比在慢性乙型肝炎重度組及早期肝硬化組升高，明顯高于慢性乙型肝炎輕度組；肝組織內(nèi)CD4+CD25+的分布在HBVDNA≥105cp/ml組明顯可見，在HBVDNA<105cp/ml組少見，CD8+在G3G4組明顯可見，在G1G2組少見。
　　結(jié)論：肝活體組織檢查是

10、對評估慢性乙型肝炎患者肝組織的病變程度、發(fā)展階段、預(yù)后等極其重要的可行性方法;男性患者、慢性乙型肝炎的病程長、ALT/AST比值的下降、高水平的HBVDNA、未抗病毒治療及抗病毒治療應(yīng)答差影響著慢性乙型肝炎的病情進展及不良的預(yù)后。
　　慢性乙型肝炎的發(fā)生發(fā)展結(jié)局受宿主和病毒雙方面的因素決定，宿主的免疫反應(yīng)影響著HBV感染和結(jié)局，輕重不同的慢性乙型肝炎存在著程度不同的免疫抑制和耐受，具體表現(xiàn)在1.Th1/Th2失衡導(dǎo)致分泌相應(yīng)的細胞

11、因子（IFN-α、IFN-γ、TNF-α、IL-4）水平也不同，從而影響機體對HBV的清除、HBVDNA復(fù)制，及相應(yīng)程度不同的病情進展和預(yù)后。外周血清EGF、TGF-α、TGFβ1、HGF的不同水平，反應(yīng)了肝組織受損傷后的不同程度的修復(fù)，即肝組織的再生和肝組織纖維化程度的不同；2.慢性乙型肝炎患者外周血CD4+CD25+頻率百分比的升高，受HLA-A2限制的特異表位HBC18-27的CTL頻率百分比的下降，及肝組織內(nèi)CD4+CD25+的

12、分布增多，提示慢性乙型肝炎患者機體對HBV的免疫反應(yīng)存在著免疫抑制和耐受，CD4+CD25+可能維持著機體對HBV的免疫反應(yīng)的免疫抑制和耐受，受HLA-A2限制的特異表位HBC18-27的CTL頻率百分比的下降，提示機體清除乙型肝炎病毒或抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的特異性免疫反應(yīng)缺失或減弱。CD8+細胞在炎癥活動明顯的肝組織分布增多，說明了CD8+細胞不僅可清除乙型肝炎病毒或抑制乙型肝炎病毒復(fù)制，還可通過或間接作用損傷肝組織，使肝組織發(fā)生炎癥

13、壞死。正是這些免疫反應(yīng)的異常，才使慢性乙型肝炎表現(xiàn)出不同的乙型肝炎病毒復(fù)制狀態(tài)，不同的疾病譜和不同的預(yù)后和結(jié)局。
　　由此可見，對慢性乙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)診斷為慢性乙型肝炎的病程長、肝功能檢查ALT/AST比值的下降及高水平的HBVDNA時，及早進行肝活體組織檢查，準(zhǔn)確了解肝組織的病變程度、發(fā)展階段，同時檢測患者外周血或血清的相關(guān)免疫細胞或細胞因子、及肝組織中免疫細胞的分布，制定規(guī)范的抗病毒治療和恰當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)治療方案，以達到清除H