Myostatin代謝功能及其分子機(jī)制的初步探討.pdf

1、Myostatin，又稱(chēng)Growth and Differentiation Factor8(GDF8)，屬TGF-β超家族成員，在骨骼肌生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中起著重要的負(fù)調(diào)控作用。Myostatin KO小鼠除全身肌肉異常發(fā)達(dá)外，還發(fā)現(xiàn)該小鼠脂肪堆積、血脂水平等都低于野生型小鼠并且抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。此外，myostatin還參與了脂肪發(fā)育過(guò)程中的調(diào)控。因此，myostatin的功能不僅僅局限于抑制肌肉生長(zhǎng)，還可能參與了更廣泛的代謝調(diào)控。

2、
　　 本論文首先在建立各種糖尿病動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上研究myostatin的表達(dá)水平與胰島素抵抗、肥胖及糖尿病的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)myostatin在1型糖尿病中表達(dá)上調(diào)并且這種上調(diào)與1型糖尿病的肌肉萎縮有相關(guān)性。此外還發(fā)現(xiàn)，在ob/ob和db/db小鼠的白色脂肪中myostatin表達(dá)顯著升高，而骨骼肌中未發(fā)現(xiàn)變化。我們?cè)诮yostatin與胰島素抵抗糖尿病的某種關(guān)聯(lián)的基礎(chǔ)上，探討了myostatin可能在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中

3、所起的作用。
　　 其次，通過(guò)分析myostatin KO小鼠骨骼肌基因芯片，發(fā)現(xiàn)myostatin KO小鼠骨骼肌中脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因表達(dá)減少，暗示myostatin可能參與骨骼肌脂肪酸代謝途徑調(diào)節(jié)。而我們的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也表明myostatin能促進(jìn)C2C12肌管細(xì)胞脂肪酸代謝調(diào)控的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PGC-1α和PPARδ的表達(dá)。此外，AMPK-ACC通路是公認(rèn)的最為快速直接的脂肪酸氧化調(diào)節(jié)的信號(hào)通路。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，myos

4、tatin以時(shí)間和劑量依賴的方式激活.AMPK-ACC通路并且該通路的激活依賴于其上游的CaMKK2激酶。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)myostatin KO小鼠的骨骼肌在食物缺乏的條件下，AMPK-ACC通路的激活明顯低于野生型。線粒體功能直接決定了脂肪氧化強(qiáng)度。我們發(fā)現(xiàn)myostatin能上調(diào)線粒體蛋白Cyto C和VDAC的表達(dá)，但對(duì)線粒體的生成沒(méi)有影響。而myostatin KO小鼠骨骼肌中線粒體蛋白Cox IV的表達(dá)也明顯降低。這些提示m