包合法提純醋柳黃酮及其緩釋制劑研究.pdf

1、醋柳黃酮(total flavonoes of Hippophae rhamnoides，TFH)是從天然藥用植物沙棘經(jīng)分離提取所得的有效部位，含異鼠李素、槲皮素、異鼠李素-3-β-D-葡萄糖苷等，可緩慢平穩(wěn)地降低血壓，治療冠心病、心絞痛，療效好、副作用小。但其原料中含有大量易引濕的樹(shù)脂類物質(zhì)，總黃酮含量只有19﹪左右，影響其制劑的制備。 環(huán)糊精(eyclodextrin，CD)是由6～12個(gè)葡萄糖基構(gòu)成的環(huán)狀化合物，主要有α、

2、β和γ環(huán)糊精(分別由6、7和8個(gè)葡萄糖基構(gòu)成)。它們具有親水的外圍及疏水的內(nèi)腔，可與許多種物質(zhì)形成包合物而改變物質(zhì)的物理和化學(xué)特性，因而被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。 本論文采用β-CD對(duì)TFH進(jìn)行提純，其原理是利用β-CD分子的特殊結(jié)構(gòu)對(duì)TFH進(jìn)行包合，結(jié)合新近發(fā)展的超分子化學(xué)理論，即在主體分子的空間結(jié)構(gòu)中全部或部分包入另一客體分子，從而形成一類獨(dú)特形式的包合物。使TFH進(jìn)入β-CD分子的空穴中形成超分子，再將形成的包合物超分子與未進(jìn)

3、入分子空穴的無(wú)效成分分離，從而達(dá)到對(duì)原料提純的目的。方法學(xué)研究采用UV法建立了TFH總黃酮的含量測(cè)定，采用RP-HPLC法建立了TFH中主要成分異鼠李素和槲皮素的測(cè)定方法，使之適用于TFH原料藥、TFH包合物和制劑中TFH的含量測(cè)定。UV法測(cè)定時(shí)，在2～10μg/ml的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，平均回收率為92.85﹪；RP-HPLC法測(cè)定時(shí)，異鼠李素在2～10μg/ml的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9991)，槲

4、皮素在1.6～8.0μg/ml的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9993)。 本論文分別采用飽和水溶液法、超聲法、研磨法制備TFH-β-CD包合物，以包合物收率和載藥量為考察指標(biāo)確定包合方法，其中飽和水溶液法明顯優(yōu)于其他方法。運(yùn)用均勻設(shè)計(jì)確定最優(yōu)化的工藝條件：反應(yīng)加入的TFH與β-CD摩爾比為1：4，加熱溫度60℃，加熱攪拌時(shí)間3小時(shí)，載藥量可達(dá)30.86﹪；通過(guò)TLC、顯微鏡觀察法、旋光法驗(yàn)證了TFH-β-CD包合物的生成。本

5、論文對(duì)TFH-p-CD包合物進(jìn)行了脫包合，得到提純的TFH，使其有效物質(zhì)含量達(dá)到42.3﹪。并對(duì)提純后的TFH的有效物質(zhì)進(jìn)行了薄層鑒別和含量測(cè)定，結(jié)果表明有效物質(zhì)異鼠李素和槲皮素的性質(zhì)沒(méi)有發(fā)生改變，并且在TFH中的含量明顯得到提高。 設(shè)計(jì)處方，以提純后的TFH制備緩釋片，優(yōu)化制備工藝。選用HPMC為骨架材料，乳糖為稀釋劑和致孔劑，制備了在體外能夠持續(xù)12小時(shí)釋放的TFH緩釋片，采用UV法建立了TFH緩釋片釋放度測(cè)定方法，并進(jìn)行了

6、方法學(xué)考察。釋放度測(cè)定采用轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37±0.5℃，以含0.5﹪吐溫80的水溶液為溶出介質(zhì)，分別于不同時(shí)間取樣測(cè)定其含量，計(jì)算累積釋放度，12h的累積溶出量為92.2±1.59﹪。初步研究了TFH緩釋片的緩釋效果并考察其體外釋放規(guī)律，TFH緩釋片的釋放效果顯著，體外釋放符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)模型和Ritger-Peppas分布模型。并對(duì)TFH緩釋片進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)研究。 本論文建立了家犬血漿中TFH濃度HPLC測(cè)定