多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎的B細(xì)胞功能研究.pdf

1、多發(fā)性硬化(Multiple Sclerosis，MS)和視神經(jīng)脊髓炎(NeuromyelitisOptica，NMO)是代表性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，是經(jīng)典的器官特異性的自身免疫病。近數(shù)十年來，公認(rèn)MS是由髓鞘堿性蛋白致敏的T細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病，CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）治療MS的成功經(jīng)驗(yàn)提示:B細(xì)胞在MS的發(fā)病中起重要作用。NMO曾被認(rèn)為是MS的一種亞型，目前有不少學(xué)者仍將NMO稱為“視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化(Opt

2、ic-spinal MultipleSclerosis, OSMS)”。但兩病在臨床表現(xiàn)及治療策略上有很多不同點(diǎn)。因此，我們有必要從免疫基礎(chǔ)上對MS和NMO有更好的認(rèn)識與區(qū)別。本研究從B細(xì)胞入手，對42例復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（Relapsing Remitting Multiple Sclerosis，RRMS）、51例NMO和37例正常對照者外周血記憶B細(xì)胞(CD19+CD27+)，CD19+BAFF-R+B細(xì)胞，具有向中樞炎癥部位移

3、行傾向的B細(xì)胞(CD19+CXCR5+， CD19+VLA-4+)，調(diào)節(jié)性 B細(xì)胞(CD19+CD5+CD1dhi， CD19+CD24hiCD38hi)，調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞(CD4+CD25hi)和致炎性Th17細(xì)胞（CD4+IL-17A+）的百分率以及B細(xì)胞分泌IL-10和IFN-γ的功能進(jìn)行檢測，并作激素治療前后之動態(tài)隨訪。同時以酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme Linked Immunosorbent Assay，ELISA）對患者腦脊

4、液BAFF（B-cell-activating Factor of TNF Family, BAFF）、B細(xì)胞趨化因子CXCL13以及血清IFN-γ、 TNF-α、IL-10和IL-4的水平進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn):NMO患者外周血存在顯著的B細(xì)胞異常，表現(xiàn)為:CD19+BAFF-R+及CD19+CXCR5+B細(xì)胞百分率顯著高于正常對照;調(diào)節(jié)性B細(xì)胞數(shù)量的顯著缺陷;B細(xì)胞的IL-10分泌減少而IFN-γ分泌增加;腦脊液BAFF及CXCL13均

5、顯著升高。比較NMO-IgG陽性與陰性的NMO患者之B細(xì)胞功能發(fā)現(xiàn):NMO-IgG陽性者其B細(xì)胞分泌更少的IL-10，外周血CD19+CD24hiCD38hi調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的百分率亦更低。反之，RRMS患者的B細(xì)胞異常較不明顯，僅表現(xiàn)為外周血CD19+BAFF-R+B細(xì)胞增多及腦脊液CXCL13水平升高，但均未超過NMO，反而以T細(xì)胞異常，特別是Th17細(xì)胞和血清Th1細(xì)胞因子IFN-γ的升高尤為特征。經(jīng)兩周的大劑量甲潑尼龍沖擊治療，外周

6、血記憶B細(xì)胞，CD19+BAFF-R+及CD19+CXCR5+B細(xì)胞百分率上升，部分患者的調(diào)節(jié)性CD19+CD5+CD1dhi細(xì)胞有所下降，B細(xì)胞的IL-10分泌水平?jīng)]有變化，IFN-γ分泌水平降低;激素沖擊后，Th17細(xì)胞顯著下降，CD4+CD25hi調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著上升。上述研究結(jié)果證明:NMO以B細(xì)胞免疫紊亂為主，MS以T細(xì)胞免疫紊亂，尤其是Th17細(xì)胞的異常升高為突出特點(diǎn)，可以認(rèn)為NMO與MS是發(fā)病機(jī)制完全不同的兩種疾病。NMO

7、-IgG陽性的NMO患者其B細(xì)胞的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用較抗體陰性的NMO患者更弱。兩周的大劑量激素沖擊治療，使B細(xì)胞發(fā)生不利的表型轉(zhuǎn)換，即具有致病性的記憶B細(xì)胞增加，而調(diào)節(jié)性B細(xì)胞不升反降;反之，激素能明顯改善T細(xì)胞免疫紊亂，是治療MS急性發(fā)作的很好選擇。激素治療NMO的機(jī)制可能是基于對其他免疫炎性細(xì)胞及致病性抗體和細(xì)胞因子分泌的抑制。對一例接受利妥昔單抗治療的NMO患者外周血淋巴細(xì)胞亞群的動態(tài)觀察提示:利妥昔單抗治療，早期不僅能刪除致病性