68GA-NOTA-PRGD2 PET-CT顯像評估心肌梗死后抗心肌重構(gòu)藥物療效.pdf

1、研究背景及目的：
　　心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)已經(jīng)成為全球致死與致殘的首要原因，心肌梗死作為其中的危急重癥，其發(fā)病率逐年上升。而心肌重構(gòu)作為心肌梗死病理生理過程中重要的一部分，對于心肌梗死患者的預(yù)后影響甚大。臨床上已經(jīng)應(yīng)用多種抗心肌重構(gòu)藥物抑制其過程，但目前臨床缺少有效的手段來評估抗心肌重構(gòu)藥物的療效，未能對于治療藥物的選擇做出個體化、針對性的臨床決策。
　　整合素αvβ3能介導(dǎo)心肌

2、成纖維細(xì)胞與間質(zhì)的相互作用，且可與三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp， RGD)特異性結(jié)合，是心肌重構(gòu)顯像研究的重要靶點(diǎn)之一。目前已有多種相關(guān)顯像劑合成，并在腫瘤、腦梗塞等缺血性疾病中應(yīng)用。本研究通過對心肌梗死患者經(jīng)抗心肌重構(gòu)藥物治療后應(yīng)用新型顯像劑68Ga-NOTA-PRGD2(68Ga-l,4,7-triazacyclononane-l,4,7-triaceticacid-PEG3-E[c(RGDyK)]2，簡

3、稱68Ga-PRGD2）進(jìn)行PET/CT(positron emissiontomography/computed tomography)顯像，比較不同藥物組對于心肌重構(gòu)過程的影響。而后在此基礎(chǔ)上，就臨床所發(fā)現(xiàn)的問題，通過大鼠心梗模型，進(jìn)一步深入研究證實(shí)，實(shí)踐“從基礎(chǔ)到臨床，再從臨床到基礎(chǔ)”的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)過程。
　　研究方法：
　　本研究中臨床實(shí)驗(yàn)由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。所有患者入組前均簽署知情同意書。共

4、入組24名患者（男19人，女5人，39-82歲，平均為61±11歲），分別為腦梗塞發(fā)生后3天-2年。現(xiàn)場合成68Ga-PRGD2，并記錄具體劑量和放化純度。所用PET/CT為西門子公司Biograph64 Truepoint TrueⅤ型號。靜脈注射一定量68Ga-PRGD2(0.05mCi/kg)后，安靜狀態(tài)下休息30分鐘。行低劑量胸部CT掃描，隨后行胸部PET掃描，1床位，5min/床。68Ga-PRGD2檢查后3天內(nèi)行胸部18F-

5、FDG PET檢查，靜脈注射一定量18F-FDG(1.5mCi/kg)，安靜狀態(tài)下休息50min后，依次行低劑量CT、PET掃描，采集條件與68Ga-PRGD2顯像采集條件相同。后將圖像均導(dǎo)入西門子MMWP工作站中以便對比與分析。68Ga-PRGD2圖像與18F-FDG圖像對準(zhǔn)及比較，采用視覺分析法及半定量分析法進(jìn)行分析，以感興趣區(qū)域最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值的80％為閾值，測定該ROI的平均攝取值pSUV。測定心肌正常區(qū)域平均攝取值作為基底對比

6、值，記為SUVb。計(jì)算病灶-基底SUV比值(lesion to base SUV ratio，SUVL/B)。采用SPSS軟件進(jìn)行曼-惠特尼U檢驗(yàn)分析臨床應(yīng)用ACEI類藥物患者與應(yīng)用ARB類藥物患者之間是否存在差異，P＜0.05時認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究中基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)采用冠脈結(jié)扎法建立SD大鼠心梗模型，將8只心梗大鼠隨機(jī)分為2組:(1) ACEI組(n=4);(2)ARB組(n=4)。在建模后72小時內(nèi)行68Ga-PRGD2 microP

7、ET顯像，在冠狀位截面選取感興趣區(qū)域(ROI)，之后予ACEI組大鼠0.48mg/kg培哚普利懸濁液灌胃，予ARB組大鼠0.48mg/kg坎地沙坦酯懸濁液灌胃。灌胃后48小時再行68Ga-PRGD2 microPET顯像，測量方法如前。之后測定其治療前ROI平均攝取值SUVmean。再測定其治療后ROI平均攝取值SUVmax。再以兩只之比得出治療指數(shù)比Rt。采用SPSS軟件進(jìn)行曼-惠特尼U檢驗(yàn)分析兩組大鼠之間是否存在差異，P＜0.05時

8、認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　研究結(jié)果：
　　1.68Ga-PRGD2高攝取僅存在于心肌梗死區(qū)域，正常心肌組織沒有明確放射性攝取，心臟本底較低。參照18F-FDG圖像，在18例患者68Ga-PRGD2圖像中于梗塞灶的邊緣觀察到一處或多處小斑片狀68Ga-PRGD2高攝取區(qū)，pSUV值的范圍為0.49～2.78(1.86±0.60)，而正常心肌的SUV值即SUVb的范圍為0.98±0.25，遠(yuǎn)小于pSUV;同時可計(jì)算出兩者之比S

9、UVL/B的范圍為1.90±0.25。而存在6例患者未能觀測到明顯的68Ga-PRGD2高攝取區(qū)，即顯像結(jié)果陰性（如圖3）;其中5例患者為陳舊性心梗（超過發(fā)病時間1年以上），1例患者心肌梗死面積較小。
　　2.3例首次68Ga-PRGD2 PET顯像結(jié)果呈陽性的患者均于發(fā)病后12個月內(nèi)行隨訪檢查，包括68Ga-PRGD2和18F-FDG PET/CT。對比首次檢查，3例患者均顯示梗死部位18F-FDG攝取不同程度改善，68Ga-P

10、RGD2攝取減少;
　　3.采用SPSS軟件通過比較不同患者組的SUVL/B值，進(jìn)行曼-惠特尼U檢驗(yàn)分析臨床應(yīng)用ACEI類藥物患者與應(yīng)用ARB類藥物患者，可得P=0.573＞0.05，即不同藥物組之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　4.68Ga-PRGD2 microPET顯像結(jié)果示大鼠心梗模型前降支供血區(qū)域可見68Ga-PRGD2高攝取區(qū)域，其SUVmean為0.66±0.12;應(yīng)用ACEI/ARB類藥物后其SUVmean為0.4

11、4±0.07，經(jīng)配對t檢驗(yàn)可知P＜0.05，證明68Ga-PRGD2攝取有所降低，藥物治療有效。
　　5.采用SPSS軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)分析ACEI組大鼠與ARB組大鼠的Rt之間是否存在差異，可得P=0.14＞0.05，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　研究結(jié)論：
　　1.68Ga-PRGD2 PET/CT顯像在心肌梗死患者中具有重要的診斷應(yīng)用價值，同時對于判斷患者在抗心肌重構(gòu)藥物治療后的預(yù)后具有重要意義。本實(shí)驗(yàn)對指導(dǎo)進(jìn)一步深入研究