中國(guó)漢族人群MVP、AQP4、KCNJ10基因多態(tài)與部發(fā)性癲癇耐藥的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、研究目的:癲癇（epilepsy，EP）是神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性疾病之一，其中有30％左右的癲癇患者在經(jīng)過(guò)合理選用的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療之后，仍不能有效控制發(fā)作，發(fā)展成為耐藥性癲癇，給患者及家人帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。耐藥性癲癇的形成被認(rèn)為是環(huán)境與遺傳因素共同作用的結(jié)果。近年來(lái)研究提示，主穹窿蛋白(major vault protein，MVP)、水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）以及內(nèi)向整流

2、K+離子通道Kir4.1可能參與了癲癇的耐藥過(guò)程。癲癇的耐藥可能與基因單核苷酸多態(tài)(single nucleotide polyrnorphisms，SNPs)在不同地區(qū)的種族人群中存在關(guān)聯(lián)。本課題擬在中國(guó)漢族人群中探討MVP、AOP4、KCNJ10基因SNPs與部分性癲癇耐藥性是否相關(guān)，為部分性癲癇的藥物個(gè)體化治療提供新的思路。
　　研究方法:依據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League AgainstEpile

3、psy，ILAE)對(duì)癲癇分類和耐藥性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，于中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇?？崎T診收集部分性癲癇病例510例，其中222例為耐藥組，288例為非耐藥組，配對(duì)選取健康人群對(duì)照206例，研究對(duì)象均為漢族，獲得知情同意后詳細(xì)詢問癲癇病史并進(jìn)行臨床評(píng)估，抽取外周靜脈血提取全基因組DNA。從國(guó)際人類基因組單體型圖Hapmap數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)Haploview(version4.2)軟件對(duì)中國(guó)漢族人群MVP、AOP4、KCNJ10基因SNP位點(diǎn)進(jìn)

4、行篩選。應(yīng)用SequenomMassARRAY SNP檢測(cè)方法對(duì)候選SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。比較MVP、KCNJ10、AQP4基因SNP位點(diǎn)基因型頻率、等位基因頻率、連鎖不平衡(linkage disequilibrium，LD)及單倍型頻率在部分性癲癇耐藥組與非耐藥組、部分性癲癇與健康對(duì)照組間的差異，分析MVP、AOP4、KCNJ10基因SNPs是否在中國(guó)漢族人群中與部分性癲癇耐藥存在關(guān)聯(lián)。
　　研究結(jié)果:
　　1.部分性

5、癲癇耐藥組相對(duì)于非耐藥組，發(fā)病起始年齡較早，服藥前的癲癇發(fā)作頻率相對(duì)較高，癲癇病程相對(duì)較長(zhǎng)(P＜0.05);
　　2.MVP基因4個(gè)SNP位點(diǎn)基因型頻率、等位基因頻率在部分性癲癇耐藥組與非耐藥組、部分性癲癇組與健康對(duì)照組之間未見明顯差異(P＞0.05);
　　3.AQP4基因3個(gè)SNP位點(diǎn)、KCNJ10基因9個(gè)SNP位點(diǎn)的基因型頻率、等位基因頻率在部分性癲癇耐藥組與非耐藥組間未見明顯差異(P＞0.05)，在特發(fā)部分性癲癇組與

6、健康對(duì)照組間，KCNJ10rs1890532 CG基因型在健康人群中頻率高于癲癇人群(OR=0.636，95％CI(0.409-0.989)，P=0.045);但經(jīng)Bofferoni方法進(jìn)行多重檢驗(yàn)校正后P=0.405，組間比較未見明顯差異;
　　4)部分性癲癇耐藥組與非耐藥組在SNP位點(diǎn)LD分析中，MVP基因rs12149746、rs1057451、rs9938630，AQP4基因rs1058424、rs3763043、rs35

7、931以及KCNJ10基因rs12122979、rs1186685、rs6690889位點(diǎn)間分別存在LD并形成單倍域（D'＞0.7且r2＞0.4），組間單倍型頻率分析未見明顯差異(P＞0.05)
　　研究結(jié)論:
　　1.部分性癲癇發(fā)病年齡、服藥前發(fā)作頻率、病程長(zhǎng)短可作為耐藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo);
　　2.MVP基因SNPs在中國(guó)漢族人群中可能與部分性癲癇的耐藥及易感性不相關(guān);
　　3.AQP4基因和KCNJ10基因SN