GSK3β對(duì)少突膠質(zhì)前體細(xì)胞分化的調(diào)控.pdf

1、在神經(jīng)系統(tǒng)中，少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OligodendrocyteProgenitorCell，OPC)分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyte，OL)。少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是支持軸突和產(chǎn)生髓鞘，隔離和降低軸突的有效電容。少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的產(chǎn)生和分化是形成髓鞘(即髓鞘化)的重要環(huán)節(jié)。多發(fā)性硬化癥(MultipleSclerosis，MS)的主要病因是成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷或死亡，從而產(chǎn)生髓鞘缺失。研究發(fā)現(xiàn)在MS的病灶區(qū)，少

2、突膠質(zhì)前體細(xì)胞有分化障礙，但少突膠質(zhì)前體細(xì)胞分裂正常。最近研究顯示糖原合酶激酶3β(GlycogenSynthaseKinase3β，GSK3β)是調(diào)控細(xì)胞增殖和分化的重要信號(hào)因子，決定了細(xì)胞的最終命運(yùn)。GSK3β能夠調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞(NeuralStemCell，NSC)的分化以及神經(jīng)發(fā)生，抑制GSK3β的活性會(huì)促進(jìn)NSC的分裂而抑制其分化為神經(jīng)元。神經(jīng)干細(xì)胞除了能夠分化為神經(jīng)元外，還能夠分化為少突膠質(zhì)前體細(xì)胞，而少突膠質(zhì)前體細(xì)胞是形成

3、髓鞘的前體細(xì)胞。還有研究表明GSK3β的結(jié)合蛋白Axin2的異常表達(dá)會(huì)影響到髓鞘的正常形成。那么GSK3β是否直接調(diào)控少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的發(fā)育，從而對(duì)髓鞘形成起直接的調(diào)控作用呢?目前還沒有這方面的研究。
　　 我們的課題主要是回答上面的問題。本論文分為三個(gè)部分。首先，培養(yǎng)OPC，體外的細(xì)胞免疫染色結(jié)果表明純度可以達(dá)到85％至90％。第二，驗(yàn)證抑制GSK3β活性對(duì)OPC分化為成熟的OL的影響。結(jié)果表明，無論是氯化鋰(GSK3β抑制劑

4、)還是通過RNAi干擾GSK3β的表達(dá)都抑制OPC分化為OL。我們還發(fā)現(xiàn)，氯化鋰還增加了Sox2基因的表達(dá)。Sox2是一種轉(zhuǎn)錄控制因子，已經(jīng)證明Sox2可以抑制OPC分化為OL。這與我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)論相一致。最后，過表達(dá)GSK3β活化質(zhì)?？梢源龠M(jìn)OPC到OL的分化過程。該活化質(zhì)粒中，GSK3β的Ser9被突變?yōu)锳lanine，從而形成持續(xù)激活形式的GSK3β。
　　 總之，我們的工作表明，GSK3β調(diào)節(jié)OL的分化過程，抑制GSK3β