鈣納米醋甲唑胺滴眼液的研制和臨床前研究.pdf

1、青光眼是致盲的主要眼病之一，是一組威脅視神經(jīng)視覺功能，與眼球內(nèi)壓力(IOP)有關(guān)的臨床征群。眼壓超過了眼球內(nèi)組織所能承受的限度，尤其是視網(wǎng)膜、視神經(jīng)，將會給眼球內(nèi)組織帶來損害，導(dǎo)致不可逆的視力喪失。因此降眼壓是青光眼治療的主要手段之一。眼壓的穩(wěn)定有賴于房水的生成量與排出量的動態(tài)平衡。抑制房水產(chǎn)生或增加房水排出均可降低眼壓。碳酸酐酶抑制劑(CAⅠ)治療青光眼和降眼壓的作用機制是抑制眼睫狀體上皮細胞的碳酸酐酶Ⅱ(CAⅡ)，減少房水的生成，從

2、而起到減低眼壓的作用?，F(xiàn)在臨床上常用的碳酸酐酶抑制劑如醋甲唑胺、乙酰唑胺，水溶性差，不可局部用藥，只能口服，為在眼部達到有效的用藥濃度，口服劑量較大，因而導(dǎo)致一系列嚴重副作用。美國FDA批準的局部用碳酸酐酶抑制劑眼藥水布林唑胺(派立明)和多佐胺已在臨床上應(yīng)用，但價格昂貴，已報導(dǎo)有眼局部副作用而不能被病人長期耐受。所以研發(fā)新型局部用碳酸酐酶抑制劑依然為臨床眼藥應(yīng)用的熱點。 載藥納米微粒是納米技術(shù)與現(xiàn)代醫(yī)藥學結(jié)合的產(chǎn)物，是一種新型的

3、藥物輸送載體。本文制備可生物降解的鈣納米藥物傳遞系統(tǒng)，將醋甲唑胺載入，研制成鈣納米醋甲唑胺滴眼液；觀察其對家兔的降眼壓作用和房水藥物動力學變化；并通過急毒、眼刺激等毒理試驗評價其臨床應(yīng)用的安全性。文中介紹了鈣納米粒子的制備與表征，鈣納米醋甲唑胺滴眼液的研制，鈣納米醋甲唑胺滴眼液降眼壓藥效實驗，反相高效液相色譜法(HPLC)分析房水藥物實驗和鈣納米醋甲唑胺滴眼液的毒理學試驗。 研究結(jié)果表明： 1.鈣納米粒子的制備

4、、表征及鈣納米醋甲唑胺滴眼液的研制：4℃條件下以檸檬酸鈉為緩沖液，從兩側(cè)分別同時緩慢滴加等體積的氯化鈣和磷酸氫二鈉并持續(xù)攪拌12h，超聲處理30min，得到鈣納米粒子。掃描電鏡觀察制備的鈣納米粒子為較理想的顆粒狀，經(jīng)粒徑分析，30％鈣納米粒子直徑≤210hm,90％直徑≤40nm，99％直徑≤900nm，平均直徑為400hm。x射線能譜儀分析，按原子數(shù)計算，Ca占21.4％，P占13.57％，0占65.03％。Ca、P、0原子數(shù)之比約為

5、3：2：8。鈣納米醋甲唑胺滴眼液的藥物濃度范圍400～500μg/ml，pH 6.8～7.5。 2.鈣納米醋甲唑胺滴眼液新西蘭白兔降眼壓藥效實驗：1％派立明滴眼液在滴藥后1h開始降眼壓，持續(xù)至6h，其中降眼壓峰值為2.73±1.03mmHg；鈣納米醋甲唑胺滴眼液在滴藥后1h開始降眼壓，持續(xù)至8h，并且還有下降趨勢，最大降眼壓峰值為6.14±0.96mmHg，與1％派立明滴眼液比較有顯著統(tǒng)計學意義。 3.鈣納米醋甲唑胺滴眼

6、液青紫藍兔降眼壓藥效實驗：1％派立明滴眼液與鈣納米醋甲唑胺滴眼液在點藥后2h為眼壓下降峰值，1％派立明滴眼液的降眼壓峰值是2.30±1.24mmHg，鈣納米醋甲唑胺滴眼液為4.20±1.38mmHg，兩者比較具有顯著性差異。 4.反相高效液相色譜法(HPLC)分析房水藥物濃度：本實驗藥物峰與雜質(zhì)峰分離較好，房水中醋甲唑胺濃度在0.05～10μg/ml范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。結(jié)膜囊給藥后15、30、60、90、120、180min房

7、水中醋甲唑胺的濃度分別為0.30、0.060、0.064、0.061、0.063、0.025μg/ml。 5.鈣納米醋甲唑胺滴眼液的急性、刺激、過敏等毒理學試驗：經(jīng)全身或局部用藥觀察，均未發(fā)現(xiàn)鈣納米醋甲唑胺滴眼液的毒性和其他副作用。實驗結(jié)果符合SFDA新藥指導(dǎo)原則。 結(jié)論： 1.通過均相沉淀法技術(shù)，制備了大小、形態(tài)較理想的鈣納米粒子。并研制成鈣納米醋甲唑胺滴眼液。 2.本研究研制的鈣納米醋甲唑胺滴眼液，具