海洋鞘糖脂clarhamnoside的全合成及系列KRN7000類似物的合成研究.pdf

1、α-半乳糖鞘糖脂(α-galactoglycosphingolipids，α-GalGSLs)是主要來自于海綿中的一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的糖脂，與廣泛存在于幾乎所有的高等動(dòng)物和植物中的β-鞘糖脂(β-GSLs)相比，α-GaIGSLs都是通過α-半乳糖糖苷鍵與神經(jīng)酰胺相連而得。這些天然及許多化學(xué)合成的α-Gal-GSLs可以通過選擇性激活NKT細(xì)胞發(fā)揮其免疫促進(jìn)和抗腫瘤作用。天然物中鞘糖脂含量過少，純化、分離、鑒定都較為困難，限制了鞘糖脂的研究進(jìn)

2、展。本文通過對(duì)海洋天然鞘糖酯clarhamnoside的全合成和系列KRN7000類似物的合成，探討并且建立了一種有效的合成鞘糖脂的策略，對(duì)于開發(fā)化學(xué)合成的鞘糖脂和進(jìn)行鞘糖脂類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究奠定了基礎(chǔ)。本論文的工作主要分為以下兩個(gè)部分。 一、本文首次完成了結(jié)構(gòu)新穎的海洋天然鞘糖酯clarhamnoside的全合成工作。 海洋天然鞘糖酯clarhamnoside的結(jié)構(gòu)為α-L-Rhap-(1→3)-β-D-NI-IA

3、cGalp-(1→6)-α-Galp-(1→2)-α-Galp-α-Ceramide。該化合物糖鏈的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)在于內(nèi)側(cè)半乳糖通過α-糖苷鍵連接神經(jīng)酰胺，該糖的2位又通過α-糖苷鍵與另一個(gè)半乳糖連接，這種結(jié)構(gòu)在天然物中極為少見，也是糖合成化學(xué)的難點(diǎn)之一；另外它是目前發(fā)現(xiàn)的唯一含有末端鼠李糖單元的天然α-Gal-GSLs。以上原因促使我們對(duì)這個(gè)具新穎糖鏈結(jié)構(gòu)的海洋鞘糖酯clarhamnoside的全合成進(jìn)行研究。 通過對(duì)clarham

4、noside結(jié)構(gòu)的分析，將其分為四個(gè)砌塊并分別加以合成，通過逐步延伸法將四個(gè)砌塊依次連接。(1)以D-半乳糖為原料，通過糖烯制備2-脫氧糖后，利用Wittig反應(yīng)打開糖環(huán)并延長(zhǎng)碳鏈的方法制備了植物鞘氨醇受體； (2)探討了不同類型糖基給體和帶有不同保護(hù)基的硫苷給體的立體選擇性糖苷化反應(yīng)條件。首次發(fā)現(xiàn)帶4，6-O-芐叉的硫菅給體可以取代相應(yīng)的三氯乙酰亞胺酯給體用于立體專一性的制備α-半乳糖鞘糖脂，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟；(3)在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了2-

5、O-對(duì)甲氧基芐基-3-O-芐基-4，6-O-芐叉對(duì)甲基苯硫苷給體，利用該給體可以簡(jiǎn)便有效的制備2’-OH游離的α-GalGSLs(4)合成了末端二糖的三氟乙酰亞胺酯給體并成功的應(yīng)用于構(gòu)建天然產(chǎn)物clarhamnoside；(5)探討了保護(hù)基脫除的順序及反應(yīng)的條件，并順利應(yīng)用到天然產(chǎn)物clarhamnoside的合成中。 二、將KRN7000與plakosides的結(jié)構(gòu)變化和免疫調(diào)節(jié)活性變化相關(guān)，設(shè)計(jì)并合成了一系列用于免疫調(diào)節(jié)活性

6、測(cè)試的化合物，以探討KRN7000到plakosides從免疫促進(jìn)到免疫抑制活性改變的結(jié)構(gòu)原因。 KRN7000是在對(duì)天然α-GalGSLs進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)的具有免疫促進(jìn)活性的先導(dǎo)化合物。而plakosides是從海綿中發(fā)現(xiàn)的一類β-GalGSLs沒有表現(xiàn)出免疫促進(jìn)活性，相反卻顯示了較強(qiáng)的免疫抑制活性，并且沒有細(xì)胞毒活性。其結(jié)構(gòu)與KRN7000相比，除糖苷鍵構(gòu)型不同，plakosides半乳糖的2-OH異戊烯醚化，并

7、且神經(jīng)酰胺部分更為復(fù)雜。 為了探討KRN7000到plakosides從免疫促進(jìn)到免疫抑制活性改變的結(jié)構(gòu)原因，本文將KRN7000到plakosides的結(jié)構(gòu)變化與免疫調(diào)節(jié)活性變化相關(guān)，設(shè)計(jì)了12個(gè)用于免疫調(diào)節(jié)活性測(cè)試的目標(biāo)化合物(TM1-TM12)。并充分利用海洋鞘糖脂clarhanmoside全合成研究的結(jié)果，合成了其中7個(gè)目標(biāo)化合物(TM3-TM9，TM12)，并對(duì)含有異戊烯修飾的目標(biāo)化合物(TM1-TM3)的合成方法做了