藥物敏感試驗指導(dǎo)小鼠多次傳代胃癌化療的實驗研究.pdf

1、第一軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文藥物敏感試驗指導(dǎo)小鼠多次傳代胃癌化療的實驗研究姓名：孫濤申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：腫瘤學(xué)指導(dǎo)教師：張積仁20070401中文摘要多藥耐藥(MultidrugresistanceMDR)是造成化療失敗的主要原因，也是腫瘤化療急需解決的難題。腫瘤細(xì)胞的耐藥性是胃癌對化療不敏感的主要原因，晚期胃癌患者接受傳統(tǒng)化療后，較短的緩解期，可能與較快出現(xiàn)的耐藥有關(guān)。其中多藥耐藥基因1(MDRl)編碼的產(chǎn)物P一糖蛋白(P—gp)介導(dǎo)

2、的多藥耐藥研究最多，研究表明pgP／MDRI過度表達(dá)是腫瘤產(chǎn)生多藥耐藥的分子基礎(chǔ)。MDRl能逆濃度梯度將化療藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的有毒化學(xué)成分排除體外，在腫瘤組織中表達(dá)增高，這種耐藥機(jī)制適用于天然或半天然疏水性親脂細(xì)胞毒性藥物，包括抗腫瘤抗生素如葸環(huán)類抗生素、放線菌素D、絲裂霉素以及抗腫瘤植物堿類、秋水仙堿等。我們實驗發(fā)現(xiàn)，選用小鼠胃癌細(xì)胞株不敏感的化療藥阿霉素進(jìn)行全身化療后，其療效、抑瘤率低，其MDRl的基因表達(dá)高，對第二代荷瘤小鼠仍采用阿

3、霉素進(jìn)行全身化療組，結(jié)果相似，而用藥敏試驗篩選出小鼠胃癌細(xì)胞株敏感的化療藥5一氟尿嘧啶，對第一代荷瘤小鼠進(jìn)行全身化療，其療效好，抑瘤率高，但其MDRl的基因表達(dá)也高，分析MDRl基因表達(dá)高的原因可能是腫瘤細(xì)胞本身產(chǎn)生抗藥性，具有原發(fā)性耐藥，而第一代荷瘤小鼠進(jìn)行化療后，5一氟尿嘧啶化療后的腫瘤細(xì)胞篩選出最敏感的化療藥是順鉑，阿霉素化療后的腫瘤細(xì)胞篩選出最不敏感的化療藥是絲裂霉素，用順鉑對第二代荷瘤小鼠進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)順鉑組療效好，抑瘤率高，

4、但其MDRl的基因表達(dá)較對照組、5一氟尿嘧啶組及阿霉素組無顯著性差異，用絲裂霉素對第二代荷瘤小鼠進(jìn)行化療，發(fā)現(xiàn)絲裂霉素組療效差，抑瘤率低，其MDRI的基因表達(dá)較對照組、順鉑組、5一氟尿嘧啶組及阿霉素組明顯升高，說明絲裂霉素化療后可能上調(diào)了MDRI的表達(dá)，荷瘤小鼠用不敏感藥化療后MDRI的表達(dá)增高，表明化療后有可能獲得性耐藥，MDRI基因表達(dá)陽性者選用抗生素類化療藥如阿霉素、絲裂霉素療效不佳，而選用順鉑療效好，和藥敏試驗相符，故MDRl基