復(fù)雜生物化學反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的分析與建模.pdf

1、當前在系統(tǒng)生物學的建模工作的主流主題之一是開發(fā)和分析網(wǎng)絡(luò)。
　　 高通量實驗手段的實現(xiàn),大量基因表達模式信息及細胞中單個基因、蛋白信息的產(chǎn)生以及新的代謝途徑和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的確定,使得人們從分子水平上對生物體系有了更深入的了解。許多在細胞功能上(如細胞分裂,對外界刺激的反應(yīng)等)起著重要作用的各類生物網(wǎng)絡(luò)(如代謝控制網(wǎng)絡(luò)、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)等)被發(fā)現(xiàn)并不斷完善。然而,由于這些網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜,人們很難從直觀上確定各網(wǎng)絡(luò)的作用結(jié)果

2、。為較好地認識這些網(wǎng)絡(luò)的拓撲結(jié)構(gòu)及動力學過程,計算機模擬技術(shù)、非線性動力學分析方法等被廣泛應(yīng)用于生物化學體系的研究。
　　 本文針對典型的生物化學網(wǎng)絡(luò)模型,提出了一些新的模型分析方法,并通過對模型的分析進一步深入揭示了生物系統(tǒng)的內(nèi)在作用關(guān)系。
　　 (1)以脈孢菌生物節(jié)律模型為研究對象,提出了新的全局靈敏度分析方法,均勻采樣回歸法。該方法不僅可以分析系統(tǒng)參數(shù)對系統(tǒng)輸出的貢獻大小,而且能夠得到模型輸出和動力學參數(shù)之間的回歸

3、模型。與Morris變量篩選方法和Sobol’全局定量靈敏度分析方法相比,均勻采樣回歸法不僅分析結(jié)果準確,而且計算量最小,有望應(yīng)用于更為復(fù)雜的生物化學反應(yīng)網(wǎng)絡(luò),為揭示生物化學網(wǎng)絡(luò)的作用機理提供有效的分析工具。
　　 (2)對NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的數(shù)學模型進行了系統(tǒng)生物學分析,由靈敏度分析結(jié)論進一步解釋網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜生物學意義,深入揭示了各反應(yīng)途徑對整個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)輸出的影響。與此同時,在靈敏度分析的結(jié)果上對模型參數(shù)進行了修正,獲得

4、了與實驗數(shù)據(jù)更加吻合的模型輸出,對原模型進行了有效地校正。研究表明,通過靈敏度分析可以確定模型各參數(shù)對輸出結(jié)果影響的大小,在模型校正過程中重點考慮那些對輸出結(jié)果影響大的參數(shù),這會在很大程度上減小模型校正的工作量,同時增加模型的可靠性。
　　 (3)提出了響應(yīng)靈敏度分析方法,為模型辨識的精確性提供定量的先驗的估計。經(jīng)計算機實驗和理論推導(dǎo)證明,響應(yīng)靈敏度矩陣與參數(shù)估計的置信區(qū)間有著密切的聯(lián)系。研究結(jié)果表明,響應(yīng)靈敏度可以成功地預(yù)測參

5、數(shù)估計的置信度,并給出量化的描述。對于網(wǎng)絡(luò)建模過程中實驗變量的選擇具有一定的指導(dǎo)意義。
　　 (4)提出了空間自適應(yīng)粒子群優(yōu)化算法,并通過常用的基準測試函數(shù)對該算法進行了檢驗,結(jié)果表明該優(yōu)化算法具有收斂速度快、抗早熟能力強等特點,比同類其它粒子群優(yōu)化算法和進化策略算法有明顯的優(yōu)勢。而在參數(shù)估計問題中,對于可能存在指數(shù)差異的參數(shù),高維度的搜索空間復(fù)雜而且空間形狀高度非均勻,具有空間自適應(yīng)性能的LAPSO算法將會體現(xiàn)出較高的準確性和