基于Loloatin C藥核結構的系列線性多肽的設計合成及其抑菌活性研究.pdf

1、Loloatins 家族（Loloatin A-D）環(huán)十肽是在實驗室條件下由采集于巴布亞新幾內(nèi)亞南部海灘沿岸大堡礁上的海洋微生物的培養(yǎng)液中分離出來的一類環(huán)十肽抗菌素。研究發(fā)現(xiàn)，該家族中的Loloatin C，鑒定結構為cyclo-(-L-Val-L-Orn-L-Leu-D-Tyr-L-Pro-L-Trp-D-Phe-L-Asn-L-Asp-L-Trp)，均對革蘭氏陽性菌（G+）表現(xiàn)出和tyrocidine C 一致甚至更好的抗菌活性，對

2、革蘭氏陰性菌（G-）Escherichia coli 表現(xiàn)出抗菌活性。隨后的研究確定了其藥核結構為-D-Tyr-Pro-Trp-D-Phe-，即該四肽結構對Loloatin C 針對測試菌的抑制活性發(fā)揮起著關鍵的作用。
　　 本文采用Fmoc 保護策略的多肽固相合成法，以Lolotin C 藥核結構為模板，選用Fmoc-Asn(Trt)-Wang resin 作為固相載體，20％ DCM/DMF 作為溶脹洗滌試劑、PyBOP/H

3、OBT 作為縮合試劑、30％ Piperidine/DMF 作為脫保護試劑、TFA：DCM：Triethylsilane（9.5：0.25：0.25）作為切肽試劑，設計合成了8 條線性多肽。合成產(chǎn)物經(jīng)制備型RP-HPLC 分離純化、分析型RP-HPLC 純度分析、ESI-MS 分子量驗證后證實為目標系列線性多肽。
　　 采用微量肉湯稀釋法將所合成的系列線性多肽共8 條分別針對金黃色葡萄球菌（G+）
　　 進行抑菌活性試驗

4、，以不同給藥濃度下針對測試菌的抑菌率作為數(shù)據(jù)采集點分別繪制各條線性多肽抑制生長曲線，得到各條線性多肽針對測試菌金黃色葡萄球菌的IC50 值。
　　 最后，結合8 條線性多肽的抑菌活性與各自結構之間的關系以及Loloatin C 環(huán)十肽藥核結構進行討論。結果表明：
　　 (1)因線性多肽S-1 完全包含環(huán)十肽Loloatin C 的藥核結構，其針對金黃色葡萄球菌的抑制活性在所合成的系列線性多肽針對測試菌的抑制活性表現(xiàn)中最為