孕哺期PFOS暴露對(duì)子代肝糖代謝影響及機(jī)制研究.pdf

1、目的:通過建立孕哺期PFOS染毒大鼠模型，從一般指標(biāo)、血清學(xué)、組織學(xué)和分子學(xué)多水平系統(tǒng)的觀察PFOS對(duì)子代肝糖代謝的影響，并探討可能的機(jī)制。方法:隨機(jī)分組Wistar孕鼠自孕0天(GD0)以0 mg·kg-1（對(duì)照組）、0.6 mg·kg-1(低劑量組)和2mg·kg-1（高劑量組）PFOS每日灌胃染毒至子鼠出生后21天(PND21)斷乳為止。觀察和記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般情況;采用高效液相/質(zhì)譜法檢測(cè)子鼠血清PFOS含量;分析子鼠體重和臟器系

2、數(shù)變化趨勢(shì);在PND21時(shí)檢測(cè)子鼠口服糖耐量(OGTT);觀察子鼠PND21肝臟和胰腺病理改變;利用基因芯片技術(shù)檢測(cè)子鼠PND21肝臟基因表達(dá)情況;子鼠成年后比較子鼠9周齡和15周齡空腹血糖、空腹胰島素水平;檢測(cè)子鼠15周齡瘦素和抵抗素基因表達(dá)水平。結(jié)果:孕哺期PFOS暴露后在子鼠體內(nèi)蓄積致發(fā)育遲緩，PND21時(shí)PFOS血清濃度在低劑量組和高劑量組分別為(16.00±1.27)μg·mL-1和(80.54±6.55)μg·mL-1(P＜

3、0.05)。出生后雌、雄子鼠體重均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。臟器系數(shù)顯示PFOS暴露可致肝腫大和胸腺萎縮(P＜0.05)，HE和油紅染色證實(shí)高劑量子鼠肝臟發(fā)生重度脂肪變性，而胰腺并未出現(xiàn)病理改變。檢測(cè)肝臟基因表達(dá)譜表明差異基因581個(gè)，受影響信號(hào)通路20條。PPARδ信號(hào)通路中SCD1基因表達(dá)上調(diào)，而調(diào)節(jié)脂代謝的Elovl6基因上調(diào)（P＜0.05）。此外，JNK/SAPK信號(hào)通路的關(guān)鍵基因DUSP1下調(diào)MAPK途徑活化。子鼠成年后

4、分別檢測(cè)9周齡和15周齡子鼠空腹血糖和胰島素水平，均出現(xiàn)高血糖和高胰島素血癥(P＜0.05），且毒作用在雄性子鼠表現(xiàn)更明顯。與對(duì)照組相比，糖代謝相關(guān)脂肪因子抵抗素基因顯著上調(diào)，而瘦素基因顯著下調(diào)（P＜0.05）。結(jié)論:PFOS可以通過多種信號(hào)通路直接或間接的參與子鼠的血糖調(diào)控，還可以通過干擾脂肪代謝穩(wěn)態(tài)引發(fā)胰島素抵抗。脂肪因子也參與糖代謝紊亂的發(fā)生。孕哺期接觸PFOS對(duì)子代大鼠糖代謝的影響可以持續(xù)到成年后，增大成年期肥胖、2型糖尿病等代