血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子不同時(shí)間段經(jīng)鼻給予新生大鼠缺氧缺血性腦損傷模型后對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)效果的研究.pdf_第1頁(yè)
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1、目的:本研究建立7日齡SD大鼠缺氧缺血性腦損傷(hypoxic-ischemic brain damage,HIBD)模型,建模后將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)分不同時(shí)間段經(jīng)鼻給予新生大鼠HIBD模型。通過(guò)觀察新生大鼠運(yùn)動(dòng)行為學(xué)改變、改良神經(jīng)功能缺失評(píng)分、腦組織形態(tài)學(xué)改變、腦組織病理改變以及腦細(xì)胞凋亡的變化,探討VEGF在新生大鼠HIBD后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的最佳用藥時(shí)

2、間、方法,為臨床應(yīng)用VEGF治療新生兒缺氧缺血性腦病提供依據(jù)。
  方法:(1)7日齡SD大鼠64只,隨機(jī)分為8組:A組為假手術(shù)組,行頸部切口后縫合不做HIBD處理,假手術(shù)后當(dāng)天處死;B?H組均采用改良Rice法制備HIBD模型, B組HIBD模型建模后當(dāng)天處死;C組建模后第6d處死;D組建模后第9d處死;E?H組建模后將10mg/L的VEGF分兩個(gè)時(shí)間段經(jīng)鼻給予新生大鼠,其中E組、F組建模后第1?3d給藥,每天1次,連續(xù)3d,E

3、組建模后第6d處死;F組建模后第9d處死;G組、H組在4?6d給藥,每天1次,連續(xù)3d,G組在建模后第6d處死;H組在建模后第9d處死。(2)各組新生大鼠處死前觀察新生大鼠運(yùn)動(dòng)行為學(xué)改變、改良神經(jīng)功能缺失評(píng)分,處死后觀察腦組織病理改變、腦組織形態(tài)學(xué)改變、腦細(xì)胞凋亡的變化。
  結(jié)果:(1)新生大鼠運(yùn)動(dòng)行為學(xué)改變 A組新生大鼠運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、反射和平衡能力正常。B?H組HIBD模型建模后進(jìn)行連續(xù)觀察2h:所有新生大鼠相繼出現(xiàn)間斷性的抖動(dòng)

4、、皮膚青紫、軀體顫抖、尾部抽搐、翻身困難、尾部及臀部翹起并向左旋轉(zhuǎn)、走路不穩(wěn)等明顯異常的運(yùn)動(dòng)行為學(xué)變化。HIBD后的新生大鼠右側(cè)眼睛正常而左側(cè)眼睛張開(kāi)遲緩,眼裂小,上瞼下垂。建模后第6d:C組、D組新生大鼠可以行走,但行動(dòng)遲緩,不能翻身,平衡能力差易向左側(cè)傾倒;E組、F組可以行走,但不能順利翻身,平衡能力較差向左側(cè)偏斜;G組、H組可以行走,部分新生大鼠能較順利翻身,平衡能力較差向左側(cè)偏斜。建模后第9d:D組行走比較穩(wěn),大部分能翻身,但平

5、衡能力較假手術(shù)組有明顯差異;F組行走穩(wěn),可順利翻身,平衡能力較HIBD組好;H組9天后行走穩(wěn),可順利翻身,平衡能力較好。(2)新生大鼠改良神經(jīng)功能缺失評(píng)分 A組新生大鼠評(píng)分0,無(wú)神經(jīng)功能缺失;B組14.63±1.41,嚴(yán)重神經(jīng)功能損傷。建模后第6d:C組9.63±1.51,中度損傷;E組6.75±1.39,中度損傷;G組4.00±0.76,輕度損傷。建模后第9d:D組7.63±1.92,中度損傷;F組5.25±1.49,輕度損傷;H組2

6、.75±0.89,輕度損傷。建模后4~6d給予VEGF治療的G、H組評(píng)分分別低于1~3d給藥的E、F組,均分別低于未給藥的C、D組,且p<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3)腦組織形態(tài)學(xué)變化 A組新生大鼠腦組織大體外觀正常,兩側(cè)半球?qū)ΨQ(chēng),無(wú)水腫、液化及萎縮;B?H組HIBD模型建模后各時(shí)間點(diǎn)處死的新生大鼠腦組織左側(cè)大腦出現(xiàn)水腫、蒼白、液化等不同程度的異常改變。建模后第6d:C組新生大鼠腦組織左側(cè)大腦大片壞死液化區(qū),經(jīng)VEGF治療的E組、G

7、組腦組織大體病變明顯輕于未治療各組,表現(xiàn)為中度的水腫,無(wú)大片液化壞死區(qū)。建模后第9d:D組新生大鼠腦組織左側(cè)大腦萎縮明顯,經(jīng)VEGF治療的F組、H組腦組織大體表現(xiàn)為輕中度的水腫。(4) HE染色 A組新生大鼠腦組織結(jié)構(gòu)層次清楚,細(xì)胞輪廓清晰,形態(tài)正常,細(xì)胞核居中。B~H組在建模后左側(cè)大腦皮質(zhì)區(qū)、海馬區(qū)、丘腦出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞大片水腫、液化、壞死區(qū)。建模后第6d:C組新生大鼠腦組織切片左側(cè)大腦大片壞死液化區(qū),細(xì)胞數(shù)目明顯減少;E組可見(jiàn)細(xì)胞壞死及

8、水腫,但沒(méi)有成大片壞死區(qū)域,細(xì)胞數(shù)目有所減少;G組可見(jiàn)明顯水腫細(xì)胞,細(xì)胞數(shù)目減少,可見(jiàn)膠質(zhì)細(xì)胞增生。建模后第9d:D組新生大鼠腦組織切片細(xì)胞數(shù)目減少更加明顯,有膠質(zhì)細(xì)胞增生;F細(xì)胞數(shù)目有所減少,細(xì)胞水腫減輕,膠質(zhì)細(xì)胞增生;H組可見(jiàn)細(xì)胞數(shù)目減少,細(xì)胞間隙增寬,膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生。(5) TUNEL法檢測(cè)腦細(xì)胞凋亡 A組切片染色后偶可見(jiàn)核棕染的凋亡細(xì)胞,凋亡細(xì)胞數(shù)3.50±0.93個(gè)。B組左側(cè)缺血側(cè)大腦切片可見(jiàn)大量核棕染的凋亡細(xì)胞,凋亡細(xì)胞數(shù)

9、58.13±5.74個(gè)。建模后第6d:C組66.38±8.18個(gè);E組為53.12±7.92個(gè);G組為41.38±6.78個(gè)。建模后第9d:D組50.50±5.68個(gè);F組為35.63±6.05個(gè),H組為29.25±3.49個(gè)。建模后4~6d給予VEGF治療的G、H組凋亡細(xì)胞數(shù)分別低于1~3d給藥的E、F組,均分別低于未給藥的C、D組,且p<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
  結(jié)論:(1)經(jīng)鼻將VEGF給予新生大鼠HIBD模型后可以

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