ABCG1、ABCA1基因多態(tài)性與中國人群缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性研究.pdf

1、本文從以下幾個部分展開論述：
　　第一部分 ABCG1、ABCA1基因多態(tài)性與中國人群缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)性研究
　　目的：缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）是一類由環(huán)境和遺傳因素共同作用的復(fù)雜疾病，動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是其重要病理基礎(chǔ)。三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1(

2、ATP binding cassette transporter G1，ABCG1)與AS發(fā)生密切相關(guān)。本課題探討ABCG1、ABCA1基因多態(tài)性與中國人群IS的關(guān)聯(lián)性。
　　方法：采用病例-對照研究設(shè)計，隨機選取符合研究標(biāo)準(zhǔn)的360名IS病人為病例組和358名健康人群為對照組，所選病例組根據(jù)TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)分為兩個亞組:大動脈粥樣硬化型（Large artery atherosclerosis，LAA）和小動脈閉塞型（Smal

3、l artery occlusion,SAO）。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性（Polymerase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)和直接測序法對五個單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)位點(ABCG1rs1378577、rs2234714、rs57137919、rs225374和

4、ABCA1rs2230806)進行基因分型。采用擬合優(yōu)度的卡方檢驗分析Hardy-Weinberg遺傳平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HWE）。采用SHESIS在線軟件對所選SNPs計算D’值與r2值，進行連鎖不平衡檢驗，應(yīng)用Phase2.1軟件構(gòu)建單體型。采用logistic回歸模型分析5個SNPs及其與年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病史和糖尿病史等傳統(tǒng)危險因素交互作用及基因-基因交互作用對IS的影響。采用

5、廣義線性模型分析與IS相關(guān)的SNPs對血脂的影響。
　　結(jié)果：1、五個SNPs在病例組和對照組中均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05），表示所選人群具有代表性。2、ABCG1的rs57137919G/A和rs2234714G/A、ABCA1rs2230806G/A與IS發(fā)病風(fēng)險降低有關(guān)，分別以rs57137919GG和rs2234714GG基因型為參照，相應(yīng)的GA與GA、AA與AA基因型能顯著降低IS的發(fā)病風(fēng)險，O

6、R（95％CI）分別為0.48（0.35,0.66）與0.53（0.37,0.75）、0.23（0.14,0.39）與0.36（0.23,0.56），P值均＜0.001，以rs2230806GG基因型為參照，AA基因型可降低65%的IS發(fā)病風(fēng)險（P＜0.001）；亞組分析發(fā)現(xiàn)，rs57137919G/A可顯著降低LAA和SAO的發(fā)病風(fēng)險（P＜0.05），rs2234714G/A與rs2230806G/A均可顯著降低LAA的發(fā)病風(fēng)險（P＜

7、0.001），但與SAO無顯著相關(guān)性（P＞0.05）；ABCG1rs225374C/G主要與LAA的易感性降低有關(guān)，與C等位基因相比，G等位基因可顯著降低27%的發(fā)病風(fēng)險（P=0.027）；未觀察到ABCG1的rs1378577A/C與IS的顯著易感性（P＞0.05）。3、ABCG1四個SNPs（順序為rs1378577、rs2234714、rs57137919和rs225374）單體型頻率比較，以AAAG單體型為參照，AAGG、AGG

8、C和CGGC單體型攜帶者IS發(fā)病風(fēng)險增加至2.25、3.86和2.55倍，P值分別為0.025、<0.001和0.005。4、SNP-rs57137919與吸煙交互作用對IS的影響有統(tǒng)計學(xué)意義，與吸煙組相比，在不吸煙組中rs57137919對IS的影響顯著低于吸煙組，OR（95%CI）分別為0.5（0.38,0.67）和0.21（0.09,0.5）（Pinteraction=0.036）。5、rs2230806G/A和rs225374C

9、/G的交互作用與IS發(fā)病風(fēng)險有關(guān)(Pinteraction=0.002)。6、rs57137919G/A、rs2234714G/A、rs225374C/G和rs2230806G/A在病例組和對照組中均可顯著提高高密度脂蛋白（High density lipoprotein,HDL）水平（P<0.05）。
　　結(jié)論：1、ABCG1SNPrs57137919G/A、rs2234714G/A和ABCA1rs2230806G/A可能與中國

10、漢族人群IS的易感性降低有關(guān)，ABCG1rs225374C/G可能主要與LAA的易感性降低有關(guān)，而ABCG1rs1378577A/C可能與IS發(fā)病無相關(guān)性；2、位于ABCG1上的四個SNPs所構(gòu)成的單體型與IS的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)；3、ABCG1rs57137919G/A、rs225374C/G、rs2234714G/A和ABCA1rs2230806G/A可顯著提高HDL水平，提示其可能通過調(diào)節(jié)HDL水平，進而降低IS的發(fā)病風(fēng)險；4、ABCG

11、1rs57137919G/A與吸煙有交互作用，可共同影響IS發(fā)病風(fēng)險；5、ABCG1與ABCA1的基因-基因交互作用可共同影響IS發(fā)病風(fēng)險。
　　第二部分 ABCA1基因R219K多態(tài)性與中國人群缺血性腦卒中風(fēng)險：匯總分析
　　目的：系統(tǒng)評價ABCA1基因R219K多態(tài)性與中國人群缺血性腦卒中（Ischemic stroke，IS）的關(guān)聯(lián)性。
　　方法：通過全面文獻檢索收集2013年5月以前發(fā)表的中國人群ABCA1基因

12、R219K多態(tài)性與IS相關(guān)性的病例對照研究，剔除不符合要求文獻。匯總分析采用Stata11.0統(tǒng)計軟件，利用OR及其95%CI評價基因多態(tài)與IS的關(guān)聯(lián)強度，繪制漏斗圖，并采用Begg’s和Egger’s回歸來評價發(fā)表偏倚。
　　結(jié)果：共10個研究符合條件納入分析，包括病例組1619例，對照組1907例，入選文獻無明顯偏倚。匯總分析結(jié)果顯示，顯性模型（OR=0.92，95%CI:0.88-0.96，P=0.000）；隱性模型(OR=