三氧化二砷聯(lián)合阿克拉霉素對(duì)人類急性髓系白血病細(xì)胞的協(xié)同致死作用及斑馬魚白血病異種移植模型的建立.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2 0 1 1 級(jí)博士學(xué)位論文三氧化二砷聯(lián)合阿克拉霉素對(duì)人類急性髓系白血病細(xì)胞的協(xié)同致死作用及斑馬魚白血病異種移植模型的建立S y n e r 酉s t i c a l l e t h a le f ．f e c t so f a r s e n i c t r i o x i d ec o m b i n e d w i t ha c l a c i n o m y c i n o nh u m a n a c u t e

2、m y e l o g e n o u s l e u k e m i aK G 一1 ac e U l i n ea n d t h e s t u d y o f x e n o t r a n s p l a n t l e u k e m i am o d e lu s i n g b yz e b r a f i s h課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金3 0 9 7 3 4 5 4中山市科技計(jì)劃重大專項(xiàng)2 0 1 1 3 A 0 0

3、 2廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目2 0 1 1 1 0 6專 業(yè) 名 稱 內(nèi)科( 血液病) 學(xué)學(xué)位 申 請(qǐng)人{(lán) 旨 導(dǎo) 教 師答辯委員會(huì)主席答辯委員會(huì)成員葉永斌郭坤元 教授羅榮城 教授佘妙容 教授潘興華 教授王順清 教授吳秉毅 教授論文評(píng)閱人 雙盲隱名雙盲隱名雙盲隱名2 0 1 4 年 月 日 廣9 4 、摘要( 1 ) 細(xì)胞外途經(jīng)：也稱為死亡受體( D R ) 途經(jīng)，D 風(fēng)是一類跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子( T N F ) 受體超家族成員，其中

4、包含功能性受體和假性受體( Dc R ) ，這兩種類型的受體的胞外區(qū)都有一段富含半胱氨酸的區(qū)域( c R D ) ，但是只有功能性受體的胞內(nèi)區(qū)才具有蛋白水解功能，稱為“死亡區(qū)域( D D ) ”。目前認(rèn)為受體超家族成員包括T N F —R 1 、F a s ／A P O l 、D R 3 、T N F ．相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體受體．1 ( T R A I L ．R 1 ，D R 4 ) ，一2 ( T R A I L ．R 2 ，D R 5

5、 ) 和D R 6 。其它受體還有T N F —Q受體、F a S L ／A P O l ／C D 9 5 受體、以及T R A I L ／A P 0 2 L 受體等。這些受體能調(diào)節(jié)其它的生理功能如細(xì)胞的代謝、增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。促凋亡配體是一類受體特異性的蛋白，其中包括A P 0 2 L ／T R A I L ( D R - 4 和D R 5 ) ，F(xiàn) a s L ( F a s ／A P 0 1 ／C D 9 5 )以及T N F

6、 ( T N F —R 1 ) 。這些配體的結(jié)合能夠?qū)е氯垠w的產(chǎn)生，從而募集一些因子形成受體的集群以增強(qiáng)凋亡的應(yīng)答，與F a S 相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白( F A D D )和起始因子C a s p a L s e ．8 以及1 0 能夠組合形成復(fù)合體，該復(fù)合體也被稱為死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物( D I S C ) 。這些凋亡起始因子由于其對(duì)于誘導(dǎo)凋亡作用的必要性而因此得名，同時(shí)，這些在D I S C 中彼此相鄰的凋亡起始因子可以很方便地進(jìn)行

7、自我激活，這些激活物因此激活效應(yīng)因子c a s p a s e 一3 ，6 和／或者7 并進(jìn)入內(nèi)源性凋亡通路。( 2 ) 細(xì)胞內(nèi)凋亡途經(jīng)：由于該途經(jīng)的凋亡起始于細(xì)胞內(nèi)的線粒體，因此也被稱為線粒體途經(jīng)，當(dāng)受到一些細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激信號(hào)的刺激如D A N 的損傷、缺氧、細(xì)胞周期的缺陷以及細(xì)胞存活因子的丟失后就會(huì)激活細(xì)胞內(nèi)凋亡途經(jīng)。這條通路的調(diào)節(jié)與細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白( c a s p a s e 蛋白家族) 和抑凋亡蛋白( B c l —2 蛋白超家族

8、) 的平衡狀態(tài)關(guān)系密切。當(dāng)內(nèi)源性凋亡通路被細(xì)胞內(nèi)的應(yīng)激信號(hào)激活后導(dǎo)致促凋亡蛋自如B A D ( 細(xì)胞死亡的B c l ．2 抑制劑) 、B I D ( B H 3 作用區(qū)域的死亡激活劑) 、B I M ( B c l ．2 作用的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子) 、B M F ( B c l ．2 修飾因子) 、P u M A( P 5 3 上調(diào)的凋亡調(diào)節(jié)因子) 以及N o x a 的上調(diào)。然后這些蛋白與抗凋亡蛋白家族成員結(jié)合從而抑制他們的作用1 9