抗耐藥菌十五元氮雜大環(huán)內(nèi)酯衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯是由鏈霉菌產(chǎn)生的一類弱堿性抗生素，以紅霉素A為代表的第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和以阿奇霉素、克拉霉素為代表的第二代大環(huán)內(nèi)酯抗生素在治療呼吸道感染、支原體、衣原體、肺炎及軟組織感染方面發(fā)揮了重要作用。然而，近年來(lái)，日趨嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性成為困擾大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用的主要問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)新的抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素已成為當(dāng)前藥物研究的熱點(diǎn)。
　　 研究表明在PTC至狡窄門(mén)防區(qū)域內(nèi)存在三處抗生素結(jié)合位點(diǎn)[9，10]：第一處結(jié)合位點(diǎn)

2、是結(jié)構(gòu)域V的A2058和A2059，位于肽釋放通道入口處；第二處結(jié)合位點(diǎn)是結(jié)構(gòu)域V的U2609和其下方結(jié)構(gòu)域Ⅱ的A752，位于肽釋放通道入口的另一側(cè)；第三處結(jié)合位點(diǎn)是氯霉素或克林霉素的結(jié)合位點(diǎn)，位于PTC的A位和P位。
　　 針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯抗生素存在的缺陷，以已知的結(jié)合位點(diǎn)為靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成具有多級(jí)作用機(jī)制的新型抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯衍生物，以解決耐藥菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的耐藥性問(wèn)題。根據(jù)上述設(shè)計(jì)思想，本論文選擇具有良好抗菌活性和藥

3、代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的阿奇霉素為先導(dǎo)化合物，通過(guò)對(duì)C-11、C-12和C-4"位點(diǎn)進(jìn)行多位點(diǎn)結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)合成了三個(gè)系列新穎的十五元氮雜大環(huán)內(nèi)酯衍生物。通過(guò)MS、IR、IHNMR等方法，確定了化合物的結(jié)構(gòu)，建立了化合物的合成路線，優(yōu)化了合成工藝，其反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)便，收率較高。
　　 本文采用二倍稀釋法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗菌活性測(cè)定?？咕钚匀缦拢?1)抗敏感菌活性：目標(biāo)化合物對(duì)敏感菌均表現(xiàn)出一定的體外抗菌活性，并且對(duì)肺炎鏈球

4、菌敏感菌株的抗菌活性比對(duì)金葡球菌敏感菌株的活性強(qiáng)；L系列具有較好的抗敏感菌活性，是抗菌活性最強(qiáng)的系列。所有化合物中，化合物L(fēng)12表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗金葡球菌敏感菌株活性；L4和L17的抗肺炎鏈球菌敏感菌株活性最好，MIC小于0.03μg/mL。(2）抗耐藥菌活性：與對(duì)照藥品相比，所有目標(biāo)化合物對(duì)耐藥菌活性均有改善，其中對(duì)M型耐藥肺炎鏈球菌A022072的抗菌活性最好。三個(gè)系列之中，L系列具有較好的抗耐藥菌活性，是活性最強(qiáng)的系列；J系列和K系列

5、也具有較好抗菌活性，并且二者活性相當(dāng)。所有化合物中，化合物L(fēng)1和L17表現(xiàn)出最好的抗MLSB型耐藥菌活性，化合物L(fēng)12、L15、L17、L19和L22表現(xiàn)出優(yōu)異的抗M型活性，化合物L(fēng)12和L23是抗MLSB+M型混合耐藥菌活性最強(qiáng)的化合物，其MIC值均比對(duì)照藥品小32倍。
　　 本論文對(duì)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)及抗菌活性進(jìn)行了分析討論，對(duì)構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：(1)大環(huán)內(nèi)酯母核是產(chǎn)生抗敏感菌活性的必須結(jié)構(gòu)。(2)在C-4"位引入取代的苯甲酰

6、哌嗪氨基甲酸酯側(cè)鏈，抗耐藥菌活性均增強(qiáng)；(3)在C-4"位引入取代的苯甲酰哌嗪氨基甲酸酯側(cè)鏈，C-11，C-12位同時(shí)引入碳酸酯環(huán)，不會(huì)增強(qiáng)抗藥菌活性；C-4"側(cè)鏈苯環(huán)的取代基影響抗菌活性，對(duì)敏感菌，供電子基取代優(yōu)于吸電子基團(tuán)，而對(duì)耐藥菌，則吸電子基團(tuán)取代優(yōu)于供電子基團(tuán)取代；取代基的位置和數(shù)目對(duì)活性沒(méi)有影響。(4)在C-4”位引入取代的苯甲酰哌嗪氨基甲酸酯側(cè)鏈，C-11位同時(shí)引入烷基氨基甲酸酯側(cè)鏈，會(huì)顯著增強(qiáng)抗菌活性。C-4"側(cè)鏈苯環(huán)的

7、取代基影響抗菌活性，吸電子基團(tuán)取代會(huì)增強(qiáng)抗MLSB和M型耐藥菌活性，供電子基團(tuán)取代則減弱。
　　 通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在研究開(kāi)發(fā)新型抗耐藥菌藥物過(guò)程中，阿奇霉素是較為理想的先導(dǎo)化合物；其結(jié)構(gòu)上有多個(gè)位點(diǎn)可以修飾，這包括：C-11、C-12和C-4"位等。在各個(gè)位點(diǎn)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入碳鏈長(zhǎng)度、末端取代各不相同的側(cè)鏈，也可以在多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。這不僅可以保持抗敏感菌活性，而且還能有效改善抗耐藥菌活性，有利于研究開(kāi)發(fā)具有多級(jí)作用機(jī)