抗耐藥菌氮雜內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯衍生物的設(shè)計(jì)、合成與抗菌活性研究.pdf

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在臨床上應(yīng)用廣泛，主要用于呼吸道感染和皮膚軟組織感染的治療。但是，隨著抗生素的廣泛使用，尤其是濫用，許多細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的產(chǎn)生了耐藥性，這給臨床治療帶來了極大困難。因此，開發(fā)新的抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯類抗生素已成為當(dāng)前藥物研究的熱點(diǎn)。 抗菌機(jī)制研究表明：大環(huán)內(nèi)酯抗生素的作用靶點(diǎn)位于50S亞基肽通道的出口處，緊鄰肽酰轉(zhuǎn)移酶中心。當(dāng)大環(huán)內(nèi)酯抗生素與靶點(diǎn)結(jié)合時(shí)，會(huì)堵塞肽通道，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生抗菌作用。細(xì)菌可

2、通過多種機(jī)制對(duì)大環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)生耐藥性，其主要機(jī)制為靶點(diǎn)修飾：耐藥菌攜帶的erm基因表達(dá)時(shí)會(huì)產(chǎn)生甲基化轉(zhuǎn)移酶，可對(duì)A2058進(jìn)行甲基化，從而導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生MLSB型耐藥。因此，基于新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)合成抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素，是解決細(xì)菌耐藥性的一條重要途徑。 針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和酮內(nèi)酯抗生素存在的缺陷，以細(xì)菌核糖體50S亞基23S rRNA V區(qū)的核苷酸為第二靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成新型抗耐藥菌大環(huán)內(nèi)酯抗生素，以便解決耐藥菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的耐藥性問題。根據(jù)上

3、述設(shè)計(jì)思想，本論文選擇具有強(qiáng)大抗菌活性和優(yōu)異藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的阿奇霉素為先導(dǎo)化合物，通過對(duì)C-4"和C-3位點(diǎn)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，設(shè)計(jì)合成了一系列新穎的十五元大環(huán)內(nèi)酯衍生物。通過MS、IR、1H NMR等方法，確定了化合物的結(jié)構(gòu)，建立了一系列化合物的合成路線，優(yōu)化了合成工藝，其反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，收率高。 本文采用二倍稀釋法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗菌活性測定?？咕钚匀缦拢海?）抗敏感菌活性：部分目標(biāo)化合物表現(xiàn)出一定的抗敏感會(huì)黃色

4、葡萄球菌和肺炎鏈球菌活性，其中化合物A5和A7的抗金黃色葡萄球敏感菌株活性最優(yōu)（MIC=0.25μg/mL），但總體活性略低于對(duì)照藥物。（2）抗耐藥菌活性：A系列目標(biāo)化合物對(duì)MLSB型耐藥肺炎鏈球菌B5均表現(xiàn)出良好的體外抗菌活性，其中化合物A4和A8的MIC為1.0μg/mL，抗耐藥菌活性比紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于64倍；A系列目標(biāo)化合物對(duì)M型耐藥肺炎鏈球菌A022072的抗菌活性與對(duì)照藥物相比，表現(xiàn)出明顯的抗耐藥菌趨勢，其中化

5、合物A4、A6、A7和A8的MIC比紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于16倍；化合物A4和A8對(duì)混和型耐藥肺炎鏈球菌表現(xiàn)出抗菌活性，MIC為1.0μg/mL，抗菌活性比紅霉素、阿奇霉素和克拉霉素均大于64倍。（3）B系列化合物抗菌活性較差，但部分化合物也表現(xiàn)出一定的抗耐藥菌活性，為進(jìn)一步結(jié)構(gòu)修飾提供了依據(jù)。 根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)及抗菌活性，對(duì)構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：（1）大環(huán)內(nèi)酯母核是產(chǎn)生抗敏感菌活性的必須結(jié)構(gòu)，在C-4"位引入氨基甲酸